Про затвердження документів з питань забезпечення якості лікарських засобів

{Наказ визнано таким, що не підлягає державній реєстрації у Міністерстві юстиції згідно з Наказом Міністерства юстиції № 676/5 від 14.04.2009}

{Із змінами, внесеними згідно з Наказами Міністерства охорони здоров'я
№ 757 від 07.09.2010
№ 809 від 24.09.2010
№ 392 від 06.07.2011
№ 634 від 03.10.2011
№ 118 від 14.02.2013
№ 398 від 18.05.2013
№ 617 від 18.07.2013
№ 100 від 05.02.2014 - Наказ скасовано на підставі Наказу
Міністерства охорони здоров'я № 180 від 13.03.2014}


{Із змінами, внесеними згідно з Наказами Міністерства охорони здоров'я
№ 497 від 16.07.2014
№ 478 від 30.07.2015
№ 798 від 29.07.2016}

{Зміни до Наказу див. в Наказі Міністерства охорони здоров'я
№ 1169 від 26.09.2017}

Відповідно до статті 4 Закону України "Про лікарські засоби" та на виконання постанови Кабінету Міністрів України від 28.10.2004 № 1419 "Про заходи щодо забезпечення якості лікарських засобів", пункту 16 Плану заходів щодо удосконалення державного контролю за обігом лікарських засобів і виробів медичного призначення, затвердженого розпорядженням Кабінету Міністрів України від 10.09.2008 № 1247-р, НАКАЗУЮ:

1. Затвердити та ввести в дію стандарти Міністерства охорони здоров'я України:

1.1. Настанова "Лікарські засоби. Належна виробнича практика. СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2016 (додається), що рекомендовано до застосування суб'єктами господарювання.

{Підпункт 1.1 пункту 1 в редакції Наказів Міністерства охорони здоров'я № 617 від 18.07.2013, № 497 від 16.07.2014, № 478 від 30.07.2015, № 798 від 29.07.2016}

1.2. Настанова "Лікарські засоби. Належна клінічна практика. СТ-Н МОЗУ 42-7.0:2008" (додається), на заміну настанови 42-7.0:2005 "Лікарські засоби. Належна клінічна практика".

1.3. Настанова "Лікарські засоби. Належна практика дистрибуції. СТ-Н МОЗУ 42-5.0:2008" (додається), на заміну настанови 42-01-2002 "Лікарські засоби. Належна практика дистрибуції".

1.4. Настанова "Лікарські засоби. Належна лабораторна практика" (уводиться вперше).

1.5. "Настанова "Лікарські засоби. Належна практика зберігання. СТ-Н МОЗУ 42-5.1:2011" (додається).

{Пункт 1 доповнено підпунктом 1.5 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я № 634 від 03.10.2011}

1.6. "Настанова. Лікарські засоби. Управління ризиками для якості (ICH Q9). СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011" (додається), на заміну Додатка 20 "Управління ризиками для якості" стандарту Міністерства охорони здоров'я України "Настанова. Лікарські засоби. Належна виробнича практика. СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2011".

{Пункт 1 доповнено підпунктом 1.6 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я № 634 від 03.10.2011}

1.7. "Настанова. "Лікарські засоби. Фармацевтична система якості (ICH Q10). СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011" (додається), уводиться вперше.

{Пункт 1 доповнено підпунктом 1.7 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я № 634 від 03.10.2011}

1.8. "Настанова. "Лікарські засоби. Міжнародні гармонізовані вимоги щодо сертифікації серії. СТ-Н МОЗУ 42-4.4:2011" (додається), уводиться вперше.

{Пункт 1 доповнено підпунктом 1.8 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я № 634 від 03.10.2011}

1.9. "Настанова. "Лікарські засоби. Фармацевтична розробка (ICH Q8). СТ-Н МОЗУ 42-3.0:2011" (додається), уводиться вперше.

1.10. "Настанова. "Лікарські засоби. Належна практика культивування та збирання вихідної сировини рослинного походження. СТ-Н МОЗУ 42-4.5:2012" (додається), уводиться вперше.

{Пункт 1 доповнено підпунктом 1.10 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я № 118 від 14.02.2013}

1.11. "Настанова. "Лікарські засоби. Якість води для застосування у фармації. СТ-Н МОЗУ 42-3.7:2013" (додається), уводиться вперше.

{Пункт 1 доповнено підпунктом 1.11 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я № 398 від 18.05.2013}

1.12. "Настанова. "Лікарські засоби. Фармацевтична якість препаратів для інгаляції та назальних препаратів. СТ-Н МОЗУ 42-3.8:2013" (додається), уводиться вперше.

{Пункт 1 доповнено підпунктом 1.12 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я № 398 від 18.05.2013}

1.13. "Настанова. "Лікарські засоби. Деякі положення стосовно діючих речовин, що експортують в Україну для виробництва лікарських препаратів. СТ-Н МОЗУ 42-4.6:2016" (додається), уводиться вперше, що рекомендовано до застосування суб'єктами господарювання.

{Пункт 1 доповнено підпунктом 1.13 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я № 798 від 29.07.2016}

1.14. "Настанова. "Лікарські засоби. Встановлення меж впливу на здоров'я для використання при ідентифікації ризику у разі виробництва різних лікарських препаратів за допомогою технічних засобів загального користування. СТ-Н МОЗУ 42-4.7:2016" (додається), уводиться вперше, що рекомендовано до застосування суб'єктами господарювання.

{Пункт 1 доповнено підпунктом 1.14 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я № 798 від 29.07.2016}

1.15. "Настанова. "Лікарські засоби. Формалізоване загальне оцінювання ризиків з метою встановлення відповідної належної виробничої практики для допоміжних речовин, використовуваних в лікарських препаратах для людини. СТ-Н МОЗУ 42-4.8:2016" (додається), уводиться вперше, що рекомендовано до застосування суб'єктами господарювання.

{Пункт 1 доповнено підпунктом 1.15 згідно з Наказом Міністерства охорони здоаїни № 798 від 29.07.2016}

2. Уважати такими, що втратили чинність, накази Міністерства охорони здоров'я України:

від 14.12.2001 № 506 "Про затвердження настанови 42-01-2001 "Лікарські засоби. Належна виробнича практика";

від 19.03.2002 № 103 "Про затвердження настанови 42-02-2002 "Лікарські засоби. Належна практика дистрибуції";

від 18.07.2002 № 271 "Про затвердження настанови 42-02-2002 "Лікарські засоби. Належна виробнича практика активних фармацевтичних інгредієнтів";

від 22.07.2005 № 373 "Про затвердження документів з питань стандартизації, реєстрації та проведення клінічних випробувань лікарських засобів".

3. Департаменту регуляторної політики у сфері обігу лікарських засобів та продукції в системі охорони здоров'я (Константінов Ю.Б.):

подати цей наказ на державну реєстрацію до Міністерства юстиції України відповідно до Указу Президента України від 03.10.92 № 493 "Про державну реєстрацію нормативно-правових актів міністерств та інших органів виконавчої влади" (із змінами);

забезпечити офіційне опублікування цього наказу.

Контроль за виконанням цього наказу покласти на заступника Міністра Митника З.М.

{"Настанова "Лікарські засоби. Належна практика зберігання. СТ-Н МОЗУ 42-5.1:2011", "Настанова. Лікарські засоби. Управління ризиками для якості (ICH Q9). СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011", "Настанова. "Лікарські засоби. Фармацевтична система якості (ICH Q10). СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011", "Настанова. "Лікарські засоби. Міжнародні гармонізовані вимоги щодо сертифікації серії. СТ-Н МОЗУ 42-4.4:2011", "Настанова. "Лікарські засоби. Фармацевтична розробка (ICH Q8). СТ-Н МОЗУ 42-3.0:2011", не наводяться}

НАСТАНОВА
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Належна виробнича практика
СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2016

{Настанова в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я № 798 від 29.07.2016}

НАСТАНОВА
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Належна клінічна практика СТ-Н МОЗУ 42-7.0:2008

ВСТУП

Належна клінічна практика (Good Clinical Practice - GCP) - міжнародний етичний та науковий стандарт якості планування та проведення клінічних випробувань лікарських засобів для застосуванні у людини, а також документального оформлення і наведення їх результатів. Дотримання правил належної клінічної практики для суспільства становить гарантію вірогідності результатів клінічних випробувань, безпеки суб'єктів випробувань, охорони їх прав і здоров'я відповідно до основних принципів Гельсінської декларації.

Метою керівництва ICH GCP було встановлення для країн Європейського Союзу (ЄС), Японії та Сполучених Штатів Америки єдиного стандарту, виконання якого має сприяти взаємному визнанню клінічних даних регуляторними уповноваженими органами різних держав.

Це керівництво розроблено з урахуванням чинних вимог Належної клінічної практики ЄС, Японії та Сполучених Штатів Америки, а також Австралії, Канади, Скандинавських країн і Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ).

Вимогам Належної клінічної практики необхідно дотримуватися при проведенні клінічних випробувань, результати яких планується надати до регуляторних уповноважених органів.

Крім того, принципи Належної клінічної практики можуть бути поширені на інші клінічні дослідження, при проведенні яких не можна виключити небажаний вплив на безпеку й благополуччя людини.

НАЦІОНАЛЬНИЙ ВСТУП

У фармацевтичному секторі України відбувається гармонізація законодавчої та нормативної бази з відповідними директивами й нормами Європейського Союзу (ЄС).

Перш ніж готовий лікарський засіб може бути виготовлений і розміщений на ринку, він має бути належним чином розроблений, досліджений та зареєстрований. У ЄС структура реєстраційного досьє встановлена в Загальному технічному документі (Common Technical Document - CTD). У CTD наведені посилання на спеціальні настанови, відповідно до яких слід проводити фармацевтичні, доклінічні та клінічні дослідження лікарських засобів.

Основним стандартом планування, організації та проведення клінічних досліджень на людині, а також оформлення і подання результатів цих випробувань є настанова CPMP/ICH/135/95 (E6) "Note for guidance on good clinical practice", на підставі якої і розроблена ця настанова.

У настанову внесено такі редакційні й структурні зміни:

а) відповідно до ДСТУ 1.5:2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладення, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" додатково введені розділи "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Познаки та скорочення" і додаток "Бібліографія". У зв'язку з цим положення настанови CPMP/ICH/135/95 (E6) наведені в таких розділах, пунктах і додатках цієї настанови:

- терміни і визначення з розділу 1 "Glossary" наведені в розділі 1 "Терміни та визначення понять" за англійським алфавітом, що дало можливість зберегти зіставну нумерацію термінів

- скорочення, що використовуються в настанові CPMP/ICH/135/95 (E6) і в цій настанові, містяться в розділі "Познаки та скорочення";

- основні положення настанови CPMP/ICH/135/95 (E6), викладені у вступі (Introduction) і розділах 2-8;

б) посилання на нормативні документи, що зазначені в тексті, наведені в повному обсязі в розділі "Нормативні посилання". Поряд з посиланням на настанову з GMP, прийняту в ЄС, у тексті зроблено посилання на прийняту Мінздравом України відповідну гармонізовану настанову 42-01-2001. При наведенні в тексті настанов, прийнятих ЄС/ICH, у виносках у кінці відповідних сторінок зазначено: "Рекомендується користуватися зазначеним документом. Він набуде чинності в Україні з моменту його прийняття в установленому порядку";

в) у настанові замінені слова: "настанова ICH GCP" - на "ця настанова";

"заявка на отримання торгової ліцензії" - на "заявка на реєстрацію";

"ліцензований лікарський засіб" - на "зареєстрований лікарський засіб";

"країна-учасниця (або регіон) ICH" - на "Україна чи відповідна держава";

"IRB/IEC" - на "експертна рада/незалежний етичний комітет";

г) замість слів "вимоги належної клінічної практики (GCP)" зазначено "принципи належної клінічної практики (GCP)". Це пов'язане з тим, що на момент введення цієї настанови її положення мають форму рекомендацій, інструкцій і повідомлень, а не вимог. Після того як на цю настанову буде зроблене відповідне посилання в технічному регламенті, її положення стануть вимогами.;

д) оскільки в Україні, на відміну.від деяких держав, що представляють сторони ICH, стоматологи мають таку ж кваліфікацію лікаря, як і фахівці в інших галузях медицини, за текстом цієї настанови, на відміну від настанови CPMP/ICH/135/95 (E6), під словами "кваліфікований лікар" у відповідних випадках також слід розуміти і лікаря-стоматолога. Згідно з цим у тексті цієї настанови зроблені редакційні зміни, наприклад, замість слів "кваліфікований лікар (чи стоматолог)" зазначено "кваліфікований лікар (у тому числі стоматолог)" або "кваліфікований лікар". Якщо з тексту виключене згадування про стоматолога чи стоматологію, то у виносках в кінці відповідних сторінок наведено переклад оригінального тексту настанови.

СФЕРА ЗАСТОСУВАННЯ

Цей стандарт розповсюджується на всі види лікарських засобів для людини та встановлює загальні вимоги до планування, організації, проведення та документального оформлення результатів клінічних випробувань лікарських засобів для людини.

Цей стандарт рекомендується використовувати для спонсорів клінічних випробувань, контрактно-дослідницьких організацій, медичних закладів, у яких проводяться клінічні випробування, комісій з питань етики, осіб, які проводять аудит та інспектування клінічних випробувань, а також, експертів уповноваженого регуляторного органу, які здійснюють експертизу на етапі реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів.

НОРМАТИВНІ ПОСИЛАННЯ

У цьому стандарті є посилання на такі нормативні документи:

Закон України Про лікарські засоби

Закон України Про ліцензування певних видів господарської діяльності

Цивільний кодекс України

Господарський кодекс України

ДСТУ 2923-94 Засоби лікарські. Терміни та визначення

ДСТУ ISO 9001-2001 Системи управління якістю. Вимоги

ДСТУ 1.0:2003 Національна стандартизація. Основні положення

ДСТУ 1.1:2003 Національна стандартизація. Стандартизація та суміжні види діяльності. Терміни та визначення основних понять

ДСТУ 1.2:2003 Національна стандартизація. Правила розроблення національних нормативних документів

ДСТУ 1.5:2003 Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів

The ICH Guideline for Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting

(Керівництво ICH з поводження з даними щодо клінічної безпеки: Терміни і стандарти для термінової звітності)

CPMP/IGH/137/95 (E3) Note for guidance on structure and content of clinical study reports, 1995

(CPMP/ICH/137/95 (E3) Керівництво щодо структури та змісту звітів з клінічного вивчення, 1995)

CPMP/ICH/135/95 (E6) Note for guidance on good clinical practice, 2002 (CPMP/ICH/135/95 (E6) Керівництво з належної клінічної практики, 2002).

ПОЗНАКИ ТА СКОРОЧЕННЯ

ВООЗ - Всесвітня організація охорони здоров'я

ЄС - Європейський Союз

ADR - Adverse Drug Reaction (побічна реакція на ліки)

AE - Adverse Event (побічне явище)

CPMP - Committee for Proprietary Medicinal Products (Комітет з патентованих лікарських засобів)

CRF - Case Report Form (індивідуальна реєстраційна форма)

CRO - Contract Research Organization (контрактна дослідна організація)

GCP - Good Clinical Practice (належна клінічна практика)

GMP - Good Manufacturing Practice (належна виробнича практика)

IB - Investigator's Brochure (брошура дослідника)

ICH - International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (Міжнародна конференція з гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських препаратів для людини)

IDMC - Independent Data-Monitoring Committee (комітет з незалежної оцінки результатів дослідження)

IEC - Independent Ethics Committee (незалежний етичний комітет)

IRB - Institutional Review Board (експертна рада медичного закладу)

QA - Quality Assurance (гарантія (забезпечення) якості)

QC - Quality Control (контроль якості)

SAE - Serious Adverse Event (серйозне побічне явище)

SOPs - Standard Operational Procedures (стандартні робочі методики)

WMA - World Medical Association (Всесвітня медична асоціація).

1. ТЕРМІНОЛОГІЯ

1.1 Побічна реакція на ліки (Adverse Drug Reaction - ADR)

У межах передреєстраційного клінічного дослідження нового лікарського засобу чи його вивчення за новими показниками, особливо у разі якщо терапевтичні дози лікарського засобу не встановлені, до побічних реакцій на ліки слід відносити всі негативні чи непередбачені реакції, пов'язані із введенням будь-якої дози лікарського засобу. Вираз "пов'язані із введенням лікарського засобу" означає, що існує хоча б мінімальна ймовірність причинно-наслідкового зв'язку між лікарським засобом і негативним проявом (побічним явищем), тобто взаємозв'язок не можна виключити.

Щодо зареєстрованих лікарських засобів цей термін означає всі негативні чи непередбачені ефекти, пов'язані із введенням лікарського засобу у звичайних дозах, що використовуються для профілактики, діагностики чи лікування захворювань, або з метою впливу на фізіологічні функції (див. керівництво ICH "Оцінка даних щодо клінічної безпеки: термінологія і стандарти для термінової звітності").

1.2 Побічне явище (Adverse Event - AE)

Будь-які несприятливі клінічні прояви, виявлені у хворого чи суб'єкта випробування, якому було введено лікарський засіб, незалежно від наявності причинно-наслідкового зв'язку з його застосуванням. Таким чином, побічним явищем може бути будь-який небажаний чи непередбачений симптом (включаючи патологічні зміни лабораторних показників), скарга чи захворювання, що в часі пов'язане із застосуванням лікарського (досліджуваного) препарату, незалежно від наявності причинного зв'язку з його застосуванням (див. керівництво ICH "Оцінка даних щодо клінічної безпеки: Термінологія і стандарти для термінової звітності").

1.3 Поправка (до протоколу) (Amendment (to the protocol)

Див. термін "поправка до протоколу".

1.4 Діючі регуляторні вимоги (Applicable Regulatory Requirement(s)

Будь-який(і) закон(и) і положення нормативних документів, що регулюють проведення клінічних випробувань досліджуваних препаратів.

1.5 Схвалення (експертної ради медичного закладу) (Approval (in relation to Institutional Review Boards)

Прийнятий експертною радою медичного закладу висновок, що підтверджує факт проведення експертизи клінічного випробування і є дозволом на його проведення в цьому медичному закладі згідно з інструкціями експертної ради медичного закладу, а також правилами належної клінічної практики і діючими регуляторними вимогами.

1.6 Аудит (Audit)

Систематична й незалежна перевірка документації та діяльності залучених у проведення клінічного випробування сторін, що проводиться для підтвердження факту здійснення цієї діяльності, а також для оцінки відповідності процедур збору, обробки й подання даних вимогам протоколу дослідження, стандартних операційних процедур спонсора, належної клінічної практики і діючих регуляторних вимог.

1.7 Сертифікат аудита (Audit Certificate)

Документ, складений аудитором на підтвердження факту проведення аудита.

1.8 Звіт про аудит (Audit Report)

Письмовий висновок про результати аудита, складений аудитором спонсора.

1.9 Документальний слід (Audit Trail)

Документація, що дозволяє відновити хід подій.

1.10 Сліпий/замаскований метод (Blinding/Masking)

Метод, при якому одній чи більше стороні, що бере участь у клінічному випробуванні, не відомо, яке лікування призначене. Простий сліпий метод передбачає непоінформованість суб'єктів дослідження про призначений їм вид лікування, в той час як подвійний сліпий метод, як правило, передбачає непоінформованість суб'єктів випробування, дослідників, осіб, що здійснюють моніторинг, і в деяких випадках - осіб, які виконують статистичну обробку даних.

1.11 Індивідуальна реєстраційна форма (Case Report Form - CRF)

Друкований, електронний чи оптичний документ, призначений для внесення в нього всієї інформації, що передбачена протоколом дослідження й підлягає передачі спонсору, щодо кожного суб'єкта випробування.

1.12 Клінічне випробування/дослідження (Clinical Trial/Study)

Будь-яке дослідження на людях - суб'єктах випробування, призначене для виявлення чи перевірки фармакологічних і/або інших фармакодинамічних властивостей досліджуваного(их) препарату(ів), його (їх) впливу на клінічні прояви захворювання і/або для виявлення побічних реакцій, і/або для вивчення абсорбції, розподілу, метаболізму та виведення, і проведене з метою підтвердження його (їх) безпеки та/чи ефективності. Терміни "клінічне випробування" і "клінічне дослідження" - синоніми.

1.13 Звіт про клінічне випробування/дослідження (Clinical Trial/Study Report)

Наведені в письмовій формі результати випробування/дослідження на людині будь-якого терапевтичного, профілактичного чи діагностичного засобу. Звіт містить опис клінічних і статистичних методів, а також наведені. в наочній формі результати аналізу даних дослідження (див. керівництво ICH "Структура та зміст звіту про клінічне випробування").

1.14 Препарат порівняння (Comparator (Product)

Досліджуваний препарат або препарат, що перебуває на ринку, тобто активний контроль, або плацебо, використовувані для порівняння в межах клінічного випробування.

1.15 Відповідність (щодо клінічних випробувань) (Compliance (in relating to trials)

Точне дотримання всіх вимог, пов'язаних із клінічним випробуванням, вимог належної клінічної практики і діючих регуляторних вимог.

1.16 Конфіденційність (Confidentiality)

Збереження в таємниці від неуповноважених осіб інформації, що належить спонсорові чи дозволяє встановити особистість суб'єкта випробування.

1.17 Договір (Contract)

Письмова, датована й підписана угода між двома чи більше сторонами, що визначає будь-які домовленості щодо розподілу обсягу робіт і обов'язків, а також, якщо доречно, фінансових питань. Основою договору може бути протокол дослідження.

1.18 Координаційний комітет (Coordinating Committee)

Комітет, який може бути організований спонсором для координації проведення багатоцентрового клінічного випробування.

1.19 Дослідник-координатор (Coordinating Investigator)

Дослідник, який відповідає за координацію діяльності дослідників у різних центрах, що беруть участь у багатоцентровому клінічному випробуванні.

1.20 Контрактна дослідницька організація (Contract Research Organization - CRO)

Фізична особа чи організація (комерційна, науково-дослідна чи інша), яка в межах договору зі спонсором виконує один чи більше його обов'язків або одну чи більше функцію, пов'язані з проведенням клінічного випробування.

1.21 Прямий доступ (Direct Access)

Дозвіл на вивчення, аналіз, перевірку та копіювання будь-яких записів і звітів, необхідних для оцінки клінічного випробування. Всі особи, які мають право прямого доступу (наприклад, національні чи зарубіжні регуляторні уповноважені органи, особи, що здійснюють моніторинг, і аудитори спонсора), мають вживати оптимальних заходів обережності для дотримання нормативних вимог щодо збереження анонімності суб'єктів випробування та конфіденційності інформації, що належить спонсору.

1.22 Документація (Documentation)

Усі записи в будь-якій формі (наприклад, записи на паперових, електронних, магнітних або оптичних носіях, сканограми, рентгенівські плівки, електрокардіограми тощо), які описують або реєструють методи, проведення та/чи результати клінічного випробування, фактори, що вплинули на випробування, і виконані дії.

1.23 Основні документи (Essential Documents)

Документи, які разом або окремо дозволяють оцінити проведення дослідження та якість отриманих даних (див. розділ 8 "Основні документи для проведення клінічного випробування").

1.24 Належна клінічна практика (Good Clinical Practice - GCP)

Стандарт планування, проведення, виконання, моніторингу, аудита і документального оформлення клінічних випробувань, а також обробки та подання їх результатів. Він є гарантією вірогідності й точності отриманих даних і наведених результатів, захищеності прав і здоров'я суб'єктів дослідження, а також дотримання конфіденційності щодо них.

1.25 Комітет з незалежної оцінки результатів дослідження (комітет з оцінки результатів і безпеки дослідження, комітет з моніторингу дослідження, комітет з оцінки результатів дослідження) (Independent Data-Monitoring Committee - IDMC (Data and Safety Monitoring Board, Monitoring Committee, Data Monitoring Committee)

Комітет з незалежної оцінки результатів дослідження, що може бути організований спонсором для періодичного розгляду ходу клінічного випробування, даних щодо безпеки лікарського засобу, основних показників його ефективності, а також для підготовки рекомендацій для спонсора щодо продовження, зміни чи припинення випробування.

1.26 Незаінтересований свідок (Impartial Witness)

Фізична особа, непричетна до проведення клінічного випробування, на яку не можуть чинити тиску учасники клінічного випробування, і яка у разі якщо суб'єкт випробування чи його законний представник не вміють або не можуть читати, присутня під час отримання інформованої згоди й зачитує текст форми згоди та іншу інформацію, надану суб'єкту випробування.

1.27 Незалежний етичний комітет (Independent Ethics Committee - IEC)

Незалежний орган (експертна рада чи комітет, що діє на рівні медичного закладу, регіону, країни чи співтовариства держав), до складу якого входять медичні наукові фахівці та представники інших спеціальностей, і який відповідає за забезпечення прав, безпеки і благополуччя суб'єктів випробування; за надання суспільству відповідних гарантій, у тому числі шляхом розгляду й схвалення/ухвалення позитивного рішення щодо протоколу випробування, відповідності дослідників, матеріально-технічного забезпечення медичного закладу, а також методів і засобів отримання від суб'єктів випробування інформованої згоди та її документального оформлення.

Хоча правовий статус, склад, функції, діяльність незалежного етичного комітету, а також регуляторні вимоги щодо нього можуть відрізнятися в різних країнах, однак вони не повинні суперечити положенням належної клінічної практики, викладеному у цьому керівництві.

1.28 Інформована згода (Informed Consent)

Процедура, за допомогою якої суб'єкт добровільно підтверджує свою згоду на участь у певному клінічному випробуванні після ознайомлення з усіма особливостями дослідження, які можуть вплинути на його рішення. Інформована згода документально оформляється за допомогою підписання і датування форми згоди.

1.29 Інспекція (Inspection)

Офіційна перевірка представником регуляторного(их) уповноваженого(их) органу(ів) документів, матеріально-технічних засобів, записів, а також інших матеріалів, які розглядаються представником уповноваженого органу як ті, що стосуються клінічного випробування, і які можуть перебувати в медичному закладі, у спонсора та/чи в контрактній дослідницькій організації, а також в інших закладах на розсуд регуляторного(их) уповноваженого(их) органу(ів).

1.30 Медичний заклад (Institution (medical)

Будь-яке приватне або державне підприємство чи відомство, чи медичний (у тому числі стоматологічний) заклад, у якому проводиться клінічне випробування.

1.31 Експертна рада медичного закладу (експертна рада) (Institutional Review Board - IRB)

Незалежний орган, до складу якого входять медичні та наукові фахівці, а також представники інших спеціальностей, який відповідає за забезпечення прав, безпеки та благополуччя суб'єктів випробування, в тому числі шляхом розгляду, схвалення і перегляду протоколу дослідження і поправок до нього, а також методів і засобів отримання від суб'єктів випробування інформованої згоди та його документального оформлення.

1.32 Проміжний звіт про клінічне випробування/дослідження (Interim Clinical Trial/Study Report)

Звіт про проміжні результати та їх оцінку, оснований на аналізі, проведеному в ході клінічного випробування.

1.33 Досліджуваний препарат (Investigation Product)

Лікарська форма діючої речовини або плацебо, що є предметом вивчення чи використовується для контролю у межах клінічного випробування, в тому числі лікарський засіб, дозволений до медичного застосування, у разі, якщо спосіб його застосування чи виготовлення (лікарська форма чи розфасування) відрізняється від затвердженого, у разі його використання за новим показанням або для отримання додаткової інформації за затвердженим показанням.

1.34 Дослідник (Investigator)

Фізична особа, яка несе відповідальність за проведення клінічного випробування в медичному закладі. Якщо випробування проводиться колективом співробітників медичного закладу, дослідником (відповідальним дослідником) є керівник колективу. Див. також термін "субдослідник".

1.35 Дослідник/медичний заклад (Investigator/Institution)

Термін, що означає "дослідник і/чи медичний заклад залежно від діючих регуляторних вимог".

1.36 Брошура дослідника (Investigator's Brochure - IB)

Реферативний виклад результатів клінічного і доклінічного вивчення лікарського засобу, значимих для його дослідження на людині (див. розділ 7 "Брошура дослідника").

1.37 Законний представник (Legally Acceptable Representative)

Фізична чи юридична особа чи інша організація, що має законне право дати від імені потенційного суб'єкта випробування згоду на участь у клінічному дослідженні.

1.38 Моніторинг (Monitoring)

Процедура нагляду за ходом клінічного випробування і забезпеченням його проведення, за збором даних і поданням результатів дослідження згідно з протоколом, стандартними операційними процедурами, належною клінічною практикою і діючими регуляторними вимогами.

1.39 Звіт щодо моніторингу (Monitoring Report)

Письмовий звіт монітора спонсору про кожний візит на клінічну базу і/чи переговори/переписку відповідно до стандартних операційних процедур спонсора.

1.40 Багатоцентрове клінічне випробування (Multicentre Trial)

Клінічне випробування, що проводиться за єдиним протоколом більше ніж на одній клінічній базі й, отже, більше ніж одним дослідником.

1.41 Неклінічне дослідження (доклінічне дослідження) (Nonclinical Study)

Біомедичні дослідження, що не включають експериментів на людині.

1.42 Рішення незалежного етичного комітету (Opinion (in relation to Independent Ethics Committee)

Висновок і/або рекомендації незалежного етичного комітету.

1.43 Вихідний (первинний) медичний документ (Original Medical Record)

Див. термін "первинні документи".

1.44 Протокол (Protocol)

Документ, що описує завдання, дизайн, методологію, статистичні аспекти та організацію випробування. Крім того, протокол звичайно містить отримані раніше дані й обґрунтування дослідження, однак ці розділи можуть бути наведені в інших документах, на які робляться посилання у протоколі випробування. У межах цього керівництва ICH GCP термін "протокол" означає як сам протокол, так і поправки до нього.

1.45 Поправка до протоколу (Protocol Amendment)

Письмовий опис змін або формальне роз'яснення тексту протоколу.

1.46 Забезпечення якості (Quality Assurance - QA)

Комплекс планомірних і систематичних заходів, передбачених для забезпечення дотримання правил належної клінічної практики і діючих регуляторних вимог у ході проведення клінічного випробування, збору даних, документального оформлення (записів) і подання результатів дослідження.

1.47 Контроль якості (Quality Control - QC)

Методи і заходи, що є частиною системи забезпечення якості та використовуються для перевірки якості діяльності, здійснюваної в межах випробування.

1.48 Рандомізація (Randomization)

Процес розподілу суб'єктів випробування за основними і контрольними групами випадково, що дозволяє звести до мінімуму систематичну помилку та упередженість.

1.49 Регуляторні уповноважені органи (Regulatory Authorities)

Органи, що мають право здійснювати регуляторні функції. У межах цього керівництва ICH GCP термін "регуляторні уповноважені органи" означає регуляторні органи, уповноважені розглядати надані їм клінічні дані, а також проводити інспекції (див. пункт 1.29). Іноді їх називають компетентними уповноваженими органами.

1.50 Серйозне побічне явище чи серйозна побічна реакція на ліки (Serious Adverse Event (SAE) or Serious Adverse Drug Reaction (Serious ADR)

Будь-який несприятливий клінічний прояв, незалежно від доз лікарського засобу:

- призводить до смерті;

- становить загрозу для життя;

- потребує госпіталізації чи її продовження;

- призводить до стійкої чи вираженої непрацездатності/інвалідності;

- є вродженою аномалією/вадою розвитку (див. керівництво ICH "Оцінка даних щодо клінічної безпеки: термінологія і стандарти для термінової звітності").

1.51 Первинні дані (Source Data)

Уся необхідна для відтворення картини клінічного випробування та його оцінки інформація, що міститься у вихідних записах чи їх засвідчених копіях, які відображають результати клінічного обстеження, спостереження чи інших дій у межах дослідження. Первинні дані містяться в первинних документах (оригіналах або їх засвідчених копіях).

1.52 Первинні документи (Source Documents)

Дійсні документи, дані й записи (наприклад, історії хвороби, амбулаторні картки, лабораторні записи, службові записки, щоденники суб'єктів або контрольні таблиці для оцінки, журнали видачі медикаментів, роздруківки приладів, верифіковані й засвідчені копії чи розшифрування фонограм, мікрофіші, фотографічні негативи, мікроплівки або магнітні носії, рентгенівські знімки, адміністративні документи, записи, що зберігаються в аптеці, лабораторії та відділенні інструментальної діагностики, які,. беруть участь у клінічному випробуванні).

1.53 Спонсор (Sponsor)

Фізична особа, компанія, установа чи організація, що приймає рішення про початок клінічного випробування і несе відповідальність за його організацію, контроль і/чи фінансування.

1.54 Спонсор-дослідник (Sponsor-Investigator)

Особа, що одноосібне чи у співробітництві з іншими особами організовує і проводить клінічне випробування, під безпосереднім керівництвом якої досліджуваний препарат вводиться чи видається суб'єкту випробування, або приймається останнім. Цей термін поширюється лише на фізичних осіб (не стосується компаній чи відомств). Обов'язки спонсора-дослідника включають як обов'язки спонсора; так і обов'язки дослідника.

1.55 Стандартні операційні процедури (СОП) (Standard Operating Procedures - SOPs)

Докладні письмові інструкції, що забезпечують однаковість виконання певних функцій.

1.56 Субдослідник (Subinvestigator)

Будь-який член дослідницького колективу (наприклад, інтерн, ординатор, науковий співробітник), що перебуває в підпорядкуванні у дослідника й уповноважений ним для виконання процедур клінічного випробування та/чи прийняття відповідальних рішень. Див. також термін "дослідник".

1.57 Суб'єкт/суб'єкт випробування/досліджуваний (Subject/Trial Subject)

Особа, яка бере участь у клінічному випробуванні, що або приймає досліджуваний препарат, або включається у групу контролю.

1.58 Ідентифікаційний код суб'єкта (Subject identification Code)

Унікальний ідентифікатор, що присвоюється дослідником кожному суб'єкту випробування для забезпечення його анонімності та використовується замість прізвища у звітах про побічні явища і/чи інших звітах щодо випробування.

1.59 Місце випробування (клінічна база) (Trial Site)

Місце(я), де виконується діяльність, що пов'язана з безпосереднім проведенням клінічного випробування.

1.60 Непередбачена побічна реакція на ліки (Unexpected Adverce Drug Reaction)

Побічна реакція, характер або тяжкість якої не відповідає наявній інформації про препарат (наприклад, брошурі дослідника у разі незареєстрованого досліджуваного препарату чи листку-вкладишу, інструкції з медичного застосування і стислій характеристиці у разі зареєстрованого лікарського засобу) (див. керівництво ICH "Оцінка даних щодо клінічної безпеки: термінологія і стандарти для термінової звітності").

1.61 Вразливі суб'єкти (Vulnerable Subjects)

Особи, чия добровільна згода на участь у клінічному випробуванні може бути результатом їх надмірної заінтересованості, пов'язаної з обґрунтованими чи необґрунтованими уявленнями про переваги участі в дослідженні чи про санкції з боку керівництва у разі відмови від участі. До вразливих суб'єктів належать, зокрема, представники підлеглої ланки ієрархічних організацій: учні вищих і середніх медичних (у тому числі тих, що спеціалізуються в галузі стоматології) і фармацевтичних навчальних закладів, персонал клінік і лабораторій, співробітники фармацевтичних компаній, а також службовці збройних сил і ув'язнені. Крім того, до вразливих, суб'єктів належать пацієнти з невиліковними захворюваннями, особи, які проживають у будинках пристарілих, безробітні та малозабезпечені, пацієнти, які перебувають у стані, що потребує невідкладної медичної допомоги, представники національних меншостей, бездомні, бродяги, біженці, неповнолітні, а також особи, не здатні дати інформовану згоду.

1.62 Благополуччя (суб'єктів випробування) (Well-being (of the trial subjects)

Фізичне і психічне благополуччя суб'єктів, які беруть участь у клінічних випробуваннях

2. ПРИНЦИПИ НАЛЕЖНОЇ КЛІНІЧНОЇ ПРАКТИКИ

2.1 Клінічні випробування слід проводити згідно з етичними принципами Гельсінської декларації, правилами належної клінічної практики. і діючими регуляторними вимогами.

2.2 До початку клінічного випробування має бути проведена оцінка співвідношення ризику, що передбачається, і незручностей з очікуваною користю для суб'єкта випробування та суспільства. Клінічне випробування може бути почате й продовжене лише в тому разі, якщо очікувана користь виправдовує ризик.

2.3 Права, безпека і благополуччя суб'єктів випробування важливіші - від інтересів науки і суспільства.

2.4 Наявних даних доклінічного і клінічного вивчення досліджуваного препарату має бути достатньо для обґрунтування клінічного випробування, що планується.

2.5 Клінічне випробування має бути науково обґрунтоване, докладно і чітко описане у протоколі.

2.6 Випробування слід проводити відповідно до протоколу, щодо якого заздалегідь отримане схвалення/позитивне рішення експертної ради медичного закладу/незалежного етичного комітету.

2.7 Лише кваліфікований лікар або стоматолог може взяти на себе відповідальність за надання суб'єктам випробування медичної допомоги і прийняття рішень медичного характеру.

2.8 Усі особи, що беруть участь у проведенні клінічного випробування, повинні мати освіту, професійну підготовку й досвід, що відповідають виконуваним функціям.

2.9 До включення суб'єкта у клінічне випробування необхідно отримати його добровільну інформовану згоду.

2.10 Реєструвати, обробляти і зберігати всю інформацію, що отримують в ході клінічного випробування, слід таким чином, щоб забезпечити коректне подання, інтерпретацію та верифікацію даних.

2.11 Необхідно забезпечити конфіденційність документів, що дозволяють установити особистість суб'єкта, при дотриманні прав на недоторканність приватного життя та конфіденційність згідно з відповідними регуляторними вимогами.

2.12 Виробництво й зберігання досліджуваних препаратів, а також поводження з ними слід здійснювати відповідно до правил належної виробничої практики (GMP). Препарати необхідно застосовувати відповідно до затвердженого протоколу.

2.13 Слід використовувати систему процедур, що забезпечують якість клінічного випробування у всіх його аспектах.

3. ЕКСПЕРТНА РАДА МЕДИЧНОГО ЗАКЛАДУ/НЕЗАЛЕЖНИЙ ЕТИЧНИЙ КОМІТЕТ

3.1. Обов'язки

3.1.1 Основним завданням експертної ради/незалежного етичного комітету є захист прав, безпеки та благополуччя суб'єктів випробування. Особливу увагу слід приділяти тим випробуванням, учасниками яких можуть бути вразливі суб'єкти.

3.1.2 Експертна рада/незалежний етичний комітет має отримувати на розгляд такі документи:

протокол(и) випробування/поправку(и) до протоколу, форму(и) письмової інформованої згоди та її (їх) подальші редакції, які пропонує дослідник для використання при випробуванні, методики залучення суб'єктів (наприклад, рекламні оголошення) та інші надавані суб'єктам письмові матеріали, брошуру дослідника (IB), наявну інформацію щодо безпеки, інформацію про виплати й компенсації суб'єктам,curriculum vitae дослідника на даний момент і/чи іншу документацію, що підтверджує його кваліфікацію, а також будь-які інші документи, що можуть знадобитися експертній раді/незалежному етичному комітету для виконання своїх обов'язків.

Експертна рада/незалежний етичний комітет має обов'язок розглянути питання про проведення клінічного випробування в оптимальний термін і дати висновок у письмовому вигляді, однозначно зазначаючи назву дослідження, розглянуті документи й дату одного із можливих рішень:

- схвалення/позитивного рішення;

- вимоги про внесення змін для отримання схвалення/позитивного рішення;

- відмови у схваленні/негативного рішення;

- скасування/призупинення даного раніше схвалення/позитивного рішення.

3.1.3 Експертна рада/незалежний етичний комітет має оцінити кваліфікацію дослідника на підставі його curriculum vitae на дійсний момент і/чи іншої необхідної документації, отриманої за запитом експертної ради/незалежного етичного комітету.

3.1.4 У процесі дослідження експертна рада/незалежний етичний комітет має періодично розглядати документацію з частотою, що залежить від ступеня ризику, якому піддаються суб'єкти випробування, але не рідше одного разу на рік.

3.1.5 Експертна рада/незалежний етичний комітет може вимагати, щоб суб'єктам випробування, крім інформації, зазначеної в п. 4.8.10, були надані додаткові дані про дослідження, якщо на думку експертної ради/незалежного етичного комітету це необхідно для захисту прав, безпеки та/чи благополуччя суб'єктів.

3.1.6 Якщо згоду на участь суб'єкта в нетерапевтичному випробуванні дає його законний представник (див. п. 4.8.12 і 4.8.14), експертна рада/незалежний етичний комітет має переконатися в тому, що в наданому протоколі та/чи іншій документації повноцінно відображені етичні аспекти цього дослідження і ця документація відповідає відповідним регуляторним вимогам до подібних клінічних випробувань.

3.1.7 Якщо в протоколі зазначено про неможливість отримання згоди на участь у дослідженні в суб'єкта випробування чи його законного представника (див. п. 4.8.15) до моменту включення суб'єкта в дослідження (наприклад, терапія станів, що потребують невідкладної медичної допомоги), експертна рада/незалежний етичний комітет має переконатися в тому, що в наданому протоколі та/чи іншій документації повноцінно відображені етичні аспекти цього дослідження і ця документація відповідає відповідним регуляторним вимогам до таких клінічних випробувань.

3.1.8 Експертна рада/незалежний етичний комітет має розглядати порядок і суми виплат суб'єктам випробування, щоб переконатися у відсутності як необґрунтованої заінтересованості, так і примусу суб'єктів. Суми виплат мають бути пропорційні тривалості участі суб'єкта у випробуванні й не можуть повністю залежати від того, чи брав суб'єкт участь у дослідженні протягом усього встановленого протоколом терміну.

3.1.9 Експертна рада/незалежний етичний комітет має переконатися в тому, що інформація щодо матеріальної винагороди суб'єктів, включаючи методи, суми й порядок виплат, повністю відображена у формі письмової інформованої згоди та/чи іншій письмовій інформації, що надається суб'єктам. Необхідно зазначити, на яких етапах дослідження будуть проводитися виплати, і навести їх суми.

3.2. Склад, функції та діяльність

3.2.1 До експертної ради/незалежного етичного комітету має входити достатня кількість осіб, які мають необхідний сумарний досвід і кваліфікацію для експертної оцінки наукових, медичних і етичних аспектів планованого випробування. Рекомендується включення до складу експертної ради/незалежного етичного комітету:

а) принаймні, п'яти членів;

б) принаймні, одного члена, який не є науковцем;

в) принаймні, одного члена, який не є співробітником медичного закладу/місця випробування.

Лише члени експертної ради/незалежного етичного комітету, що не залежать від дослідника або спонсора випробування, можуть брати участь у голосуванні при ухваленні рішення щодо цього дослідження.

Експертна рада/незалежний етичний комітет має вести список своїх членів із зазначенням їх кваліфікації.

3.2.2 Експертна рада/незалежний етичний комітет має здійснювати свої функції відповідно до письмових стандартних операційних процедур, вести письмові протоколи в ході своєї діяльності й протоколювати свої засідання. Його діяльність повинна відповідати правилам належної клінічної практики і діючим регуляторним вимогам.

3.2.3 На своїх офіційних засіданнях експертна рада/незалежний етичний комітет має приймати рішення за наявності кворуму, визначеного у відповідній стандартній процедурі.

3.2.4 Лише ті члени експертної ради/незалежного етичного комітету, які беруть участь у розгляді та обговоренні, можуть брати участь у голосуванні/висловлювати свої думки та/чи давати рекомендації.

3.2.5 Дослідник може надавати інформацію щодо будь-яких аспектів випробування, однак він не повинен брати участь ні в дебатах експертної ради/незалежного етичного комітету, ні в голосуванні/ухваленні рішення експертної ради/незалежного етичного комітету.

3.2.6 Експертна рада/незалежний етичний комітет може звертатися за допомогою до незалежних експертів щодо спеціальних питань.

3.3 Процедури

Експертна рада/незалежний етичний комітет має розробити, документально оформити і дотримуватися стандартних операційних процедур, які мають включати:

3.3.1 Склад експертної ради/незалежного етичного комітету (прізвища і кваліфікацію осіб, які входять до нього) із зазначенням уповноваженого органу, що його заснував.

3.3.2 Складання графіка засідань, оповіщення про них членів і проведення засідань.

3.3.3 Первинний і повторний розгляд документації щодо випробування.

3.3.4 Визначення періодичності розгляду документації щодо дослідження за необхідності.

3.3.5 Розгляд за спрощеною процедурою та схвалення/ухвалення позитивного рішення щодо незначного(их) зміни (змін) у ході дослідження, раніше схваленого експертною радою/незалежним етичним комітетом.

3.3.6 Зазначення того, що жоден суб'єкт не може бути включений у випробування раніше, ніж експертна рада/незалежний етичний комітет видасть письмове схвалення/позитивне рішення щодо клінічного випробування.

3.3.7 Зазначення щодо неприпустимості відхилень від протоколу чи його змін без попереднього письмового схвалення/позитивного рішення щодо відповідних поправок експертною радою/незалежним етичним комітетом, за винятком тих випадків, коли зміни спрямовані на усунення безпосередньої небезпеки, що загрожує суб'єктам випробування, або коли вони стосуються лише адміністративних і матеріально-технічних аспектів дослідження (наприклад, заміна монітора(ів), зміна номера(ів) телефону) (див. п. 4.5.2)

3.3.8 Зазначення того, що дослідник повинен вчасно повідомляти експертну раду/незалежний етичний комітет про такі події:

а) про відхилення від протоколу чи зміни протоколу з метою усунення безпосередньої небезпеки, що загрожує суб'єктам випробування (див. п. 3.3.7, 4.5.2, 4.5.4);

б) про обставини, що підвищують ступінь ризику для суб'єктів і/чи істотно впливають на проведення клінічного випробування (див. п. 4.10.2);

в) про всі серйозні й непередбачені побічні реакції на ліки;

г) про появу нових даних, які можуть свідчити про несприятливий вплив на безпеку суб'єктів випробування або вплинути на хід дослідження в цілому.

3.3.9 Зазначення того, що експертна рада/незалежний етичний комітет має вчасно в письмовому вигляді повідомити дослідника/медичний заклад:

а) про свої рішення/висновки щодо випробування;

б) про причини цих рішень/висновків;

в) про процедури оскарження цих рішень/висновків.

3.4 Документи

Експертна рада/незалежний етичний комітет має зберігати всі документи, що стосуються дослідження (наприклад, письмові стандартні операційні процедури, списки членів із зазначенням роду діяльності та місця роботи, подані на розгляд документи, протоколи засідань і кореспонденцію) протягом, принаймні, трьох років після завершення дослідження і надавати їх на вимогу регуляторного(их) уповноваженого(их) органу(ів).

Дослідники, спонсори, регуляторні уповноважені органи можуть запросити в експертної ради/незалежного етичного комітету його письмові стандартні операційні процедури і списки його членів.

4. ДОСЛІДНИК

4.1 Кваліфікація та обов'язки дослідника

4.1.1 Дослідник(и) повинен (повинні) мати освіту, професійну підготовку та досвід, що дозволяють йому (їм) взяти на себе відповідальність за належне проведення клінічного випробування. Дослідник повинен мати кваліфікацію, що відповідає діючим регуляторним вимогам і підтверджується його curriculum vitae на дійсний момент і/чи іншими необхідними документами, що пред'являються на вимогу спонсора, експертної ради/незалежного етичного комітету і/чи регуляторного(их) уповноваженого(их) органу(ів).

4.1.2 Дослідник повинен уважно ознайомитися зі способом належного застосування досліджуваного(их) препарату(ів) відповідно до протоколу, поточної редакції брошури дослідника, інформації про препарат та інших джерел інформації, отриманих від спонсора.

4.1.3 Дослідник повинен знати й дотримуватися правил належної клінічної практики і діючих регуляторних вимог.

4.1.4 Дослідник/медичний заклад не повинні перешкоджати проведенню моніторингу й аудита спонсором, а також інспекції з боку відповідного(их) регуляторного(их) уповноваженого(их) органу(ів).

4.1.5 Дослідник повинен вести список відповідних кваліфікованих співробітників, яким він передає важливі обов'язки, пов'язані із проведенням випробування.

4.2 Можливості дослідника

4.2.1 Дослідник повинен мати можливість довести (наприклад, на підставі ретроспективних даних) свою здатність набрати протягом встановленого терміну необхідну кількість суб'єктів, які відповідають критеріям відбору.

4.2.2 Дослідник повинен мати достатньо часу, щоб належним чином провести і завершити дослідження протягом встановленого терміну.

4.2.3 Дослідник повинен мати у своєму розпорядженні достатню кількість кваліфікованих співробітників і відповідні матеріально-технічні засоби протягом усього передбачуваного терміну дослідження для проведення його належним чином і безпечно.

4.2.4 Дослідник має гарантувати, що весь персонал, який бере участь у випробуванні, ознайомлений із протоколом, інформацією про. досліджуваний(і) препарат(и), а також зі своїми функціями й обов'язками у випробуванні.

4.3 Медична допомога суб'єктам випробування

4.3.1 Кваліфікований лікар (або стоматолог), що є дослідником або субдослідником, повинен відповідати за всі рішення з питань щодо надання відповідної медичної допомоги у межах дослідження.

4.3.2 Протягом і після закінчення участі суб'єкта у випробуванні дослідник/медичний заклад повинні забезпечити надання суб'єкту необхідної медичної допомоги у разі будь-яких виявлених у ході дослідження негативних проявів, включаючи клінічно значимі зміни лабораторних показників. Дослідник/медичний заклад зобов'язані повідомити суб'єкта про необхідність лікування інтеркурентного(их) захворювання(нь), виявленого(их) у ході випробування.

4.3.3 Досліднику рекомендується повідомити участкового лікаря (лікуючого лікаря) про участь суб'єкта у випробуванні, якщо суб'єкт перебуває під наглядом цього лікаря і не заперечує проти повідомлення. останнього.

4.3.4 Хоча суб'єкт випробування і не зобов'язаний повідомляти про причини, що спонукали його достроково перервати участь у випробуванні, дослідник повинен спробувати з'ясувати ці причини, не порушуючи при цьому прав суб'єкта.

4.4 Контакти з експертною радою/незалежним етичним комітетом

4.4.1 Дослідник/медичний заклад можуть починати випробування лише після того, як експертна рада/незалежний етичний комітет дасть письмове схвалення/позитивне рішення із зазначенням дати щодо протоколу випробування, форми письмової інформованої згоди, її нових редакцій, методик залучення суб'єктів до участі в дослідженні (наприклад, рекламні оголошення) та іншої письмової інформації, призначеної для суб'єктів випробування.

4.4.2 Разом з іншими документами дослідник/медичний заклад повинні надати експертній раді/незалежному етичному комітету копію брошури дослідника в поточній редакції. Якщо брошура дослідника актуалізується в процесі випробування, дослідник/медичний заклад повинні надати експертній раді/незалежному етичному комітету примірник брошури дослідника в новій редакції.

4.4.3 Під час проведення дослідження дослідник/медичний заклад повинні надавати експертній раді/незалежному етичному комітету всі документи, що підлягають розгляду.

4.5 Дотримання протоколу

4.5.1 Дослідник/медичний заклад повинні проводити випробування відповідно до протоколу, погодженого зі спонсором і, за необхідності, з регуляторним(и) уповноваженим(и) органом(ами) і схваленого експертною радою/незалежним етичним комітетом. Дослідник/медичний заклад і спонсор на підтвердження досягнутої домовленості підписують протокол або окремий договір.

4.5.2 Дослідник не повинен допускати ніяких відхилень від протоколу чи вносити в нього зміни без згоди спонсора і без попереднього розгляду та документально оформленого схвалення/позитивного рішення щодо поправки експертної ради/незалежного етичного комітету, крім випадків, коли необхідно усунути безпосередню небезпеку, що загрожує суб'єктам випробування, або коли зміни стосуються лише матеріально-технічних чи адміністративних аспектів дослідження (наприклад, заміна монітора(ів), зміна номера(ів) телефону).

4.5.3 Дослідник або призначена ним особа зобов'язані реєструвати і пояснювати будь-яке відхилення від затвердженого протоколу.

4.5.4 Дослідник може відхилитися від протоколу або внести в нього зміни для усунення безпосередньої небезпеки, що загрожує суб'єктам випробування, без попереднього схвалення/позитивного рішення експертної ради/незалежного етичного комітету. У найкоротший термін опис допущеного відхилення чи зміни,, їх причини й, за необхідності, пропонована(і) поправка(и) до протоколу повинні бути надані:

а) експертній раді/незалежному етичному комітету для розгляду і схвалення/позитивного рішення;

б) спонсору для узгодження;

в) регуляторному(им) уповноваженому(им) органу(ам), якщо потрібно.

4.6 Досліджуваний(і) препарат(и)

4.6.1 Відповідальність за облік досліджуваного(их) препарату(ів) на місці(ях) випробування покладається на дослідника/медичний заклад.

4.6.2 Якщо це дозволено/необхідно, дослідник/медичний заклад можуть/повинні передати деякі чи всі обов'язки щодо обліку досліджуваного(их) препарату(ів) на місці(ях) випробування відповідному фармацевту чи іншій особі, що перебуває під контролем дослідника/медичного закладу.

4.6.3 Дослідник/медичний заклад і/або фармацевт чи інша відповідна особа, призначена дослідником/медичним закладом, повинні вести документи про доставку препарату(ів) на місце випробування, його (їх) інвентаризацію на місці, використання кожним суб'єктом і повернення спонсорові чи інші способи ліквідації невикористаного(их) препарату (ів). У цих документах мають бути зазначені дати, кількості, номери партій/серій, дати закінчення терміну придатності (якщо застосовно) та унікальні числові коди, присвоєні досліджуваному (им) препарату (ам) і суб'єктам випробування. Дослідники зобов'язані вести записи, які документально підтверджують, що суб'єкти отримують досліджуваний препарат у передбачених протоколом дозах, і які повністю враховують кількість досліджуваного(их) препарату(ів), отриману від спонсора.

4.6.4 Досліджуваний, препарат необхідно зберігати згідно з інструкціями спонсора (див. п. 5.13.2 і 5.14.3) і відповідними регуляторними вимогами.

4.6.5 Дослідник повинен забезпечити використання досліджуваного(их) препарату(ів) лише відповідно до схваленого протоколу.

4.6.6 Дослідник або особа, призначена дослідником/медичним закладом, повинні пояснити правила прийому досліджуваного(их) препарату(ів) кожному суб'єкту випробування і перевіряти через певні проміжки часу (залежно від характеру дослідження) належне дотримання кожним суб'єктом цих правил.

4.7 Процедури рандомізації та розкриття коду

Дослідник повинен дотримуватися процедури рандомізації в ході дослідження, якщо така передбачена, і забезпечувати, щоб розкриття коду здійснювалося лише згідно з протоколом. Якщо випробування проводиться сліпим методом, дослідник повинен негайно зареєструвати й пояснити спонсорові будь-яке передчасне розкриття коду досліджуваного(их) (наприклад, випадкове розкриття коду чи розкриття коду у зв'язку із серйозним побічним явищем).

4.8 Інформована згода суб'єктів випробування

4.8.1 При отриманні та документальному оформленні інформованої згоди дослідник повинен дотримуватися діючих регуляторних вимог, правил належної клінічної практики і етичних принципів Гельсінської декларації. Перед початком випробування дослідник повинен мати письмове схвалення/позитивне рішення експертної ради/незалежного етичного комітету форми письмової інформованої згоди та будь-якої іншої письмової інформації, що надається суб'єктам випробування.

4.8.2 Форму письмової інформованої згоди та іншу письмову інформацію, що надається суб'єктам, слід переглядати з появою нової важливої інформації, здатної вплинути на згоду суб'єктів. Нові редакції форми письмової інформованої згоди і письмової інформації можна застосовувати після попередньої оцінки і схвалення/позитивного рішення експертної ради/незалежного етичного комітету. Суб'єкт або законний представник суб'єкта повинні бути вчасно ознайомлені з новою інформацією, здатною вплинути на бажання суб'єкта продовжити участь у випробуванні. Факт повідомлення цієї інформації має бути документально підтвердженим.

4.8.3 Ні дослідник, ні співробітники, які беруть участь у випробуванні, не повинні чинити тиску на суб'єкта або викликати в нього необґрунтовану заінтересованість в участі чи продовженні участі у випробуванні.

4.8.4 Ні усна, ні письмова інформація про випробування, включаючи форму письмової інформованої згоди, не повинні містити будь-якого формулювання, що прямо змушує суб'єкта чи законного представника суб'єкта відмовитися від своїх законних прав або допускає подібне тлумачення. Вони також не повинні містити заяв, що звільняють дослідника, медичний заклад, спонсора чи його представників від відповідальності за допущену халатність, або формулювань, що дозволяють подібну інтерпретацію.

4.8.5 Дослідник або призначена дослідником особа повинні повною мірою проінформувати суб'єкта або, якщо суб'єкт не здатний дати інформовану згоду, законного представника суб'єкта про всі значимі аспекти випробування, у тому числі ознайомити його з письмовими інформаційними матеріалами і схваленням/позитивним рішенням експертної ради/незалежного етичного комітету.

4.8.6 Усна інформація та письмові інформаційні матеріали про дослідження, включаючи форму письмової інформованої згоди, за можливістю не повинні містити спеціальних термінів і мають бути зрозумілими суб'єкту чи законному представнику суб'єкта й, у разі потреби, незаінтересованому свідку.

4.8.7 Дослідник або призначена дослідником особа до отримання інформованої згоди повинні дати суб'єкту чи законному представнику суб'єкта достатній час для ухвалення рішення про участь у випробуванні й надати можливість зробити запит щодо інформації про подробиці випробування. Суб'єкт або законний представник суб'єкта повинні отримати вичерпні відповіді на всі запитання про дослідження.

4.8.8 До включення суб'єкта у випробування він сам або його законний представник і особа, яка проводила роз'яснювальну бесіду, повинні підписати й датувати форму письмової інформованої згоди.

4.8.9 Якщо суб'єкт або його законний представник не вміють або не можуть читати, протягом всієї бесіди про інформовану згоду має бути присутній незаінтересований свідок. Після того як суб'єкту чи законному представнику суб'єкта прочитали й роз'яснили форму письмової інформованої згоди та інші письмові інформаційні матеріали, що надаються суб'єкту, суб'єкт або законний представник суб'єкта дають усну згоду на участь суб'єкта у випробуванні та, якщо спроможні, особисто підписують і датують форму інформованої згоди. Свідок також повинен підписати й особисто датувати форму письмової інформованої згоди; цим він підтверджує, що інформація, яка міститься в цьому документі й будь-яких інших письмових інформаційних матеріалах, була точно роз'яснена й, очевидно, зрозуміла суб'єкту чи законному представникові суб'єкта, і що згода на участь у дослідженні дана добровільно суб'єктом або законним представником суб'єкта.

4.8.10 У бесіді при отриманні інформованої згоди, у самій формі письмової інформованої згоди, а також у будь-яких інших письмових інформаційних матеріалах, що надаються суб'єктам, повинні бути пояснені такі питання:

а) дослідний характер випробування;

б) мета дослідження;

в) лікування в ході випробування та ймовірність розподілу в одну із груп дослідження;

г) процедури, що застосовуються в ході випробування, включаючи всі інвазивні процедури;

д) зобов'язання суб'єкта випробування;

е) аспекти випробування, що мають експериментальний характер;

ж) незручності для суб'єкта, а також об'єктивно передбачуваний ризик як для самого суб'єкта, так і для ембріона, плоду чи немовляти;

і) об'єктивно очікувана користь; якщо дослідження не має терапевтичної мети, необхідно сповістити про це суб'єкту;

к) альтернативні процедури чи курс(и) лікування, які можуть бути призначені суб'єкту, а також їх потенційні користь і ризик;

л) компенсація та/чи лікування, на які суб'єкт може розраховувати у разі нанесення йому шкоди в ході дослідження;

м) передбачуваний розмір виплат суб'єкту, якщо такі передбачені, пропорційно тривалості його участі в дослідженні;

н) передбачувані витрати суб'єкта, якщо такі очікуються, пов'язані з його участю в дослідженні;

п) участь у дослідженні добровільна, суб'єкт може відмовитися від участі в дослідженні чи вибути з нього в будь-який момент без будь-яких штрафів або втрати привілеїв суб'єкта;

р) монітор(и), аудитор(и), експертна рада/незалежний етичний комітет і регуляторний(і) уповноважений(і) орган(и) отримають безпосередній доступ до записів у первинній медичній документації суб'єкта в обсязі, визначеному відповідними законами і правилами, для перевірки процедур і/або даних клінічного дослідження, не порушуючи при цьому анонімності суб'єкта випробування. Підписуючи форму письмової інформованої згоди, суб'єкт або законний представник суб'єкта дають дозвіл на такий доступ до цієї документації;

с) документація, що ідентифікує особистість суб'єкта, буде зберігатися в таємниці й не буде доступна громадськості в межах, установлених відповідними законами та/чи правилами. При публікації результатів дослідження анонімність суб'єкта буде збережена;

т) суб'єкт або законний представник суб'єкта будуть вчасно ознайомлені з новою інформацією, що може вплинути на бажання суб'єкта продовжити участь у дослідженні;

у) до якої особи чи осіб (з наданням списку) можна звернутися для отримання додаткової інформації про дослідження й права суб'єктів випробування, а також у разі нанесення шкоди суб'єкту в ході дослідження;

ф) можливі обставини і/чи причини, за якими участь суб'єкта у випробуванні може бути припинена;

х) передбачувана тривалість участі суб'єкта в дослідженні;

ц) приблизна кількість суб'єктів, які беруть участь у випробуванні.

4.8.11 До включення у випробування суб'єкт або законний представник суб'єкта повинні отримати копію підписаної та датованої форми письмової інформованої згоди та інші письмові інформаційні матеріали, призначені для суб'єктів. Під час участі суб'єкта у випробуванні суб'єкт або законний представник суб'єкта повинні отримувати копії датованих і підписаних актуалізованих версій форми інформованої згоди й копії будь-яких поправок до письмових інформаційних матеріалів, призначених для суб'єкта.

4.8.12 Якщо в клінічному випробуванні (терапевтичному або нетерапевтичному) беруть участь суб'єкти, які можуть бути включені в дослідження лише на підставі згоди їх законних представників (наприклад, неповнолітні діти чи пацієнти з вираженим слабоумством), суб'єкту повинна. бути надана доступна його розумінню інформація про дослідження, і, якщо суб'єкт спроможний, він повинен підписати й особисто датувати форму письмової інформованої згоди.

4.8.13 Крім випадків, описаних у п. 4.8.14, у нетерапевтичні дослідження (тобто, дослідження, які не передбачають безпосередньої терапевтичної користі для суб'єктів) слід включати лише тих суб'єктів, які особисто дають свою згоду, а також підписують і датують форму письмової інформованої згоди.

4.8.14 У нетерапевтичні дослідження можуть бути включені суб'єкти за згодою їх законних представників при дотриманні таких положень:

а) мета випробування потребує включення суб'єктів, стан яких не дозволяє їм особисто дати згоду на участь;

б) можливий ризик для суб'єктів невисокий;

в) негативний вплив на благополуччя суб'єктів зведено до мінімуму й незначний;

г) дослідження не є протизаконним;

д) для включення таких суб'єктів зроблено запит щодо схвалення/позитивного рішення експертної ради/незалежного етичного комітету, і в такому письмовому схваленні/позитивному рішенні враховані ці аспекти.

Подібні випробування слід проводити на пацієнтах, які перебувають у стані або із захворюванням, що є показанням до застосування досліджуваного препарату (винятки можливі лише за наявності обґрунтування). У таких випробуваннях стан суб'єктів потребує особливо ретельного контролю, а їх участь у дослідженні має бути припинена, якщо вони відчувають невиправдані страждання.

4.8.15 Якщо суб'єкт перебуває в стані, що потребує невідкладної медичної допомоги, і в нього неможливо отримати згоду до включення в дослідження, вона повинна бути отримана у його законного представника, якщо останній присутній при цьому. Коли неможливо дістати попередню згоду суб'єкта і відсутній його законний представник, для включення суб'єкта в дослідження необхідно вжити заходів, передбачених протоколом і/або іншим документом, з документованим схваленням/позитивним рішенням експертної ради/незалежного етичного комітету для захисту прав, безпеки й благополуччя суб'єкта, а також дотримання діючих регуляторних вимог. Суб'єкт або законний представник суб'єкта повинні бути поінформовані про дослідження в найкоротший термін, і в них необхідно отримати згоду на продовження випробування та іншу згоду у разі потреби (див. п. 4.8.10).

4.9 Документи й звіти

4.9.1 Дослідник має забезпечити точність, повноту, зручність читання і своєчасне надання спонсору даних в індивідуальних реєстраційних формах (CRFs) і всіх необхідних звітах.

4.9.2 Дані, наведені в індивідуальних реєстраційних формах, мають відповідати первинним документам, з яких вони перенесені, або відмінності повинні бути пояснені.

4.9.3 Будь-які зміни чи виправлення в індивідуальній реєстраційній формі мають дозволяти прочитати первинний запис (тобто, необхідно зберегти документальний слід); вони повинні бути підписані, датовані й, за необхідності, пояснені. Це стосується змін і виправлень в індивідуальній реєстраційній формі як на паперовому, так і на електронному носії (див. п. 5.18.4(р)). Спонсори мають проінструктувати дослідника(ів) та/чи співробітників, які його представляють, про порядок внесення таких виправлень. У спонсорів мають бути письмові стандартні операційні процедури, виконання яких гарантує, що зміни чи виправлення в індивідуальних реєстраційних формах, зроблені його представниками, є необхідними й погодженими з дослідником. Дослідник повинен зберігати записи про ці зміни та виправлення.

4.9.4 Дослідник/медичний заклад повинні вести документи щодо випробування згідно з основними документами для проведення клінічного випробування (див. розділ 8 "Основні документи для проведення клінічного випробування") і обов'язково згідно з діючими регуляторними вимогами. Дослідник/медичний заклад мають вживати заходів, що запобігають випадковому чи передчасному знищенню цих документів.

4.9.5 Основні документи слід зберігати не менше 2 років після затвердження останньої заявки на реєстрацію в Україні чи відповідній державі, тобто, коли жодна із заявок не перебуває на розгляді й не планується нових заявок, або не "менше 2 років після офіційного припинення клінічної розробки досліджуваного препарату. Ці документи необхідно зберігати протягом тривалішого терміну, якщо це передбачається відповідними регуляторними вимогами чи договором зі спонсором. Спонсор зобов'язаний повідомити дослідника/медичний заклад про закінчення терміну зберігання документів (див. п. 5.5.12).

4.9.6 Фінансові аспекти дослідження мають бути відображені в договорі між спонсором і дослідником/медичним закладом.

4.9.7 На вимогу монітора, аудитора, експертної ради/незалежного етичного комітету чи регуляторного уповноваженого органу дослідник/медичний заклад мають забезпечити їм прямий доступ до всіх необхідних документів щодо дослідження.

4.10 Звіти про хід дослідження

4.10.1 Дослідник має надавати на розгляд експертній раді/незалежному етичному комітету стислі письмові звіти про хід дослідження щорічно або частіше на вимогу експертної ради/незалежного етичного комітету.

4.10.2 Дослідник повинен негайно надавати письмові звіти спонсорові, експертній раді/незалежному етичному комітету (див. п. 3.3.8) і, в разі потреби, медичному закладу про всі зміни, що істотно впливають на проведення випробування та/чи ті, що підвищують ризик для суб'єктів.

4.11 Складання звітів про безпеку

4.11.1 Слід негайно повідомляти спонсора про всі серйозні побічні явища, крім тих серйозних побічних явищ, які визначені в протоколі чи в іншому документі. (наприклад, у брошурі дослідника) як такі, що не потребують негайного повідомлення. Слідом за негайними звітами необхідно відразу надавати докладні письмові звіти. Негайний і подальший звіти мають ідентифікувати суб'єктів за їх індивідуальними числовими кодами, а не за прізвищами, особистими ідентифікаційними номерами і/чи адресами. Дослідник повинен дотримуватися також діючих регуляторних вимог щодо складання звітів про непередбачені серйозні побічні реакції на ліки регуляторному(им) уповноваженому(им) органу(ам) і експертній раді/незалежному етичному комітету.

4.11.2 Відповідно до вимог щодо звітності та в строки, визначені спонсором у протоколі, необхідно повідомляти спонсора про побічні явища та/чи патологічні відхилення лабораторних параметрів, передбачені протоколом для оцінки безпеки.

4.11.3 Разом із повідомленням про смерть суб'єкта випробування дослідник повинен за вимогою надати спонсору й експертній раді/незалежному етичному комітету будь-яку додаткову інформацію (наприклад, звіти про розтин і заключні медичні звіти).

4.12 Передчасне припинення чи призупинення випробування

У разі передчасного припинення чи призупинення випробування з будь-якої причини дослідник/медичний заклад повинні негайно сповістити про це суб'єктів випробування, забезпечити їм відповідне лікування й подальше спостереження, а також повідомити регуляторний(і) уповноважений(і) орган(и), якщо це передбачено відповідними регуляторними вимогами. Крім того:

4.12.1 Якщо дослідник передчасно припиняє чи призупиняє випробування без попередньої згоди спонсора, дослідник, у разі потреби, повинен повідомити про це медичний заклад. Дослідник/медичний заклад мають негайно поінформувати спонсора й експертну раду/незалежний етичний комітет про припинення чи призупинення дослідження з докладним поясненням причин у письмовій формі.

4.12.2 Якщо спонсор припиняє чи призупиняє випробування (див. п. 5.21), дослідник повинен негайно повідомити про це медичний заклад, у разі потреби, а дослідник/медичний заклад повинні негайно поінформувати експертну раду/незалежний етичний комітет і надати експертній раді/незалежному етичному комітету докладне письмове пояснення причин припинення чи призупинення дослідження.

4.12.3 Якщо експертна рада/незалежний етичний комітет припиняє чи призупиняє винесення схвалення/позитивного рішення щодо проведення випробування (див. п. 3.1.2 і 3.3.9), дослідник повинен сповістити про це медичний заклад, у разі потреби, а дослідник/медичний заклад мають негайно повідомити спонсора й надати спонсору докладне письмове пояснення причин припинення чи призупинення.

4.13 Заключний(і) звіт(и) дослідника

При завершенні випробування дослідник, у разі потреби, повинен сповістити про це медичний заклад; дослідник/медичний заклад мають надати резюме результатів дослідження в експертну раду/незалежний етичний комітет, а також будь-які звіти, що вимагаються, в регуляторний(і) уповноважений(і) орган(и).

5. СПОНСОР

5.1 Забезпечення якості та контроль якості

5.1.1 Спонсор відповідає за впровадження і підтримку систем забезпечення якості та контролю якості з письмовими стандартними операційними процедурами, які гарантують проведення дослідження, отримання, документування (протоколювання) і подання даних згідно з протоколом, правилами належної клінічної практики і діючими регуляторними вимогами.

5.1.2 Спонсор відповідає за отримання письмової згоди всіх залучених сторін на надання прямого доступу (див. п. 1.21) в усі місця, пов'язані з випробуванням, до всіх первинних даних/документів і звітів з метою моніторингу й аудиторської перевірки з боку спонсора, а також інспекції з боку вітчизняних і зарубіжних регуляторних уповноважених органів.

5.1.3 Контроль якості слід здійснювати на кожному етапі обробки даних, щоб забезпечити їх вірогідність і правильність обробки.

5.1.4 Договори, що укладаються між спонсором і дослідником/медичним закладом або будь-якою іншою стороною, що бере участь у клінічному. випробуванні, мають бути в письмовому вигляді як частина протоколу чи у вигляді окремої угоди.

5.2 Контрактна дослідна організація

5.2.1 Спонсор може повністю або частково передати обов'язки та функції, пов'язані з проведенням дослідження, контрактній дослідній організації, однак, зрештою, відповідальність за якість і повноту даних, отриманих у ході випробування,,завжди несе спонсор. Контрактна дослідна організація повинна здійснювати забезпечення якості та контроль якості.

5.2.2 Факт передачі контрактній дослідній організації будь-якого обов'язку і будь-якої функції, пов'язаних з випробуванням, має бути письмово визначений у договорі.

5.2.3 Будь-які обов'язки й функції, пов'язані з випробуванням, що конкретно не передані контрактній дослідній організації і не прийняті нею до виконання, залишаються в компетенції спонсора.

5.2.4 Усі рекомендації спонсору, викладені в цьому керівництві, також дійсні щодо контрактної дослідної організації настільки, наскільки контрактна дослідна організація бере на себе обов'язки та функції щодо проведення випробування.

5.3 Медична компетентність

Спонсор повинен призначити співробітників, компетентних у відповідній галузі медицини, для вирішення питань або проблем медичного характеру, пов'язаних з дослідженням. У разі необхідності для цієї мети можуть залучатися зовнішні консультанти.

5.4 Дизайн випробування

5.4.1 Спонсор повинен використовувати кваліфікованих відповідних осіб (наприклад, біостатистиків, клінічних фармакологів і лікарів) на всіх етапах проведення випробування, починаючи з розробки протоколу та індивідуальних реєстраційних форм, планування аналізу для обробки даних і закінчуючи підготовкою проміжного й остаточного звітів клінічного випробування.

5.4.2 Для отримання додаткової інформації дивись розділ 6 "Протокол клінічного випробування та поправка(и) до протоколу", керівництво ICH "Структура та зміст звіту про клінічне випробування", а також інші відповідні керівництва щодо дизайну, протоколу й проведення випробування.

5.5 Організація дослідження, збір даних і ведення документів

5.5.1 Спонсор повинен використовувати послуги відповідних кваліфікованих осіб для здійснення загального нагляду за проведенням випробування, обробки даних, перевірки даних, проведення статистичного аналізу й підготовки звітів про випробування.

5.5.2 Спонсор може сформувати комітет з незалежної оцінки результатів дослідження для оцінки ходу клінічного випробування, включаючи дані щодо безпеки й критичні показники ефективності, а також для надання рекомендацій спонсору щодо продовження, зміни чи припинення випробування. Комітет з незалежної оцінки результатів дослідження повинен мати письмові стандартні операційні процедури й вести письмові протоколи всіх своїх засідань.

5.5.3 При використанні електронних способів обробки даних і/або передачі даних випробування за допомогою електронних систем, спонсор повинен:

а) забезпечити й документально оформити відповідність систем електронної обробки даних вимогам, пропонованим спонсором, щодо повноти, правильності, надійності й сталості експлуатаційних якостей (тобто, валідацію);

б) мати стандартні операційні процедури щодо використання цих систем;

в) гарантувати, що функціонування системи дозволяє змінювати дані таким чином, щоб одночасно реєструвати внесені зміни, і щоб уведені дані не могли бути вилучені (тобто підтримувати документальний слід, простежуваність даних, простежуваність редагування);

г) мати систему захисту від несанкціонованого доступу до даних;

д) вести список осіб, уповноважених вносити зміни в дані (див. п. 4.1.5 і 4.9.3);

е) регулярно здійснювати резервне копіювання даних;

ж) гарантувати збереження маскування, якщо застосовується сліпий метод (наприклад, підтримувати маскування в ході введення й обробки даних).

5.5.4 Якщо в ході обробки дані перетворюються, завжди має існувати можливість порівняння вихідних даних і спостережень з обробленими даними.

5.5.5 Спонсор повинен використовувати недвозначні ідентифікаційні коди суб'єктів (див. п. 1.58), що дозволяють ідентифікувати всі звітні дані для кожного суб'єкта випробування.

5.5.6 Спонсор або інші власники даних повинні зберігати всі спеціальні основні документи спонсора щодо випробування (див. розділ 8 "Основні документи для проведення клінічного випробування").

5.5.7 Спонсор повинен зберігати всі спеціальні основні документи спонсора згідно з відповідними регуляторними вимогами тих країн, у яких препарат зареєстрований, і/або в які спонсор планує подати заявку на його. реєстрацію.

5.5.8 При припиненні спонсором клінічної розробки досліджуваного препарату (тобто за одним або всіма показаннями, шляхами введення або лікарськими формами) спонсор повинен зберігати всі специфічні основні документи спонсора протягом принаймні 2 років з моменту офіційного припинення розробки або згідно з відповідними регуляторними вимогами.

5.5.9 При припиненні спонсором клінічної розробки досліджуваного препарату спонсор повинен повідомити про це всім дослідникам/медичним закладам, які беруть участь у випробуванні, і регуляторним уповноваженим органам.

5.5.10 Про будь-яке передавання прав власності на дані необхідно повідомити відповідні уповноважені органи згідно з регуляторними вимогами.

5.5.11 Спеціальні основні документи спонсора слід зберігати не менше 2 років після затвердження останньої заявки на реєстрацію лікарського засобу у відповідній країні - учасниці ICH й доти, поки хоча б одна заявка перебуває на розгляді чи планується подання нових заявок, або не менше 2 років після офіційного припинення клінічної розробки досліджуваного препарату. Ці документи потрібно зберігати протягом тривалішого терміну, якщо це передбачено відповідними регуляторними вимогами чи необхідно спонсору.

5.5.12 Спонсор повинен письмово інформувати дослідника(ів)/медичний(і) заклад(и) про необхідність зберігати документи (записи) і повинен письмово повідомляти дослідника(ів)/медичний(і) заклад(и), якщо немає необхідності надалі зберігати документи (записи), пов'язані з випробуванням.

5.6 Вибір дослідника

5.6.1 Спонсор відповідає за вибір дослідника(ів)/медичного(их) закладу(ів). Кожен дослідник повинен мати отримані в результаті навчання кваліфікацію та досвід, а також достатні можливості (див. п. 4.1 і 4.2), щоб належним чином провести випробування, для якого його вибрали. При багатоцентрових дослідженнях повинен бути організований координаційний комітет і/чи обраний(і) дослідник(и)/координатор(и); організація координаційного комітету та/чи вибір дослідника(ів)/координатора(ів) входить в обов'язки спонсора.

5.6.2 До підписання договору з дослідником/медичним закладом на проведення випробування спонсор повинен надати досліднику/медичному закладу для ознайомлення протокол і брошуру дослідника в поточній редакції й дати достатній час для того, щоб дослідник/медичний заклад розглянули отримані протокол та інформацію.

5.6.3 Спонсор повинен отримати згоду дослідника/медичного закладу:

а) проводити випробування згідно з правилами належної клінічної практики, діючими регуляторними вимогами (див. п. 4.1.3) і протоколом, який погоджений спонсором і отримав схвалення/позитивне рішення експертної ради/незалежного етичного комітету (див. п. 4.5.1);

б) реєструвати дані/складати звіти відповідно до встановлених процедур;

в) дозволяти здійснювати моніторинг, аудит і інспектування (див. п. 4.1.4);

г) зберігати основні документи, пов'язані з випробуванням, доти, поки спонсор не повідомить дослідника/медичний заклад, що немає необхідності в їх подальшому зберіганні (див. п. 4.9.4 і 5.5.12).

Спонсор і дослідник/медичний заклад повинні підписати протокол або альтернативний документ на підтвердження цієї угоди.

5.7 Розподіл функцій та обов'язків

Перед початком випробування спонсор повинен визначити, встановити й. розподілити всі обов'язки та функції, пов'язані з випробуванням.

5.8 Компенсація суб'єктам випробування та дослідникам

5.8.1 Якщо це передбачено відповідними діючими регуляторними вимогами, спонсор повинен забезпечити страхування чи компенсувати затрати (судові й фінансові витрати) дослідника/медичного закладу у разі пред'явлення йому позовів у зв'язку з дослідженням, за винятком тих із них, які є результатом злочинної халатності та/чи недбалості.

5.8.2 У страхових полісах і процедурах спонсора повинні бути зазначені суми витрат на лікування суб'єктів випробування у разі нанесення їм шкоди в ході дослідження згідно з відповідними регуляторними вимогами.

5.8.3 Якщо суб'єкти випробування отримують компенсацію, то порядок і спосіб виплат повинні відповідати відповідним діючим регуляторним вимогам.

5.9 Фінансування

Фінансові аспекти випробування мають бути документовані в угоді між спонсором і дослідником/медичним закладом.

5.10 Повідомлення регуляторного(их) уповноваженого(их) органу(ів) і подання йому (їм) документів

До початку клінічного(их) випробування(нь) спонсор (або спонсор і дослідник, якщо це необхідно згідно з діючими регуляторними вимогами) повинен подати у відповідний(і) уповноважений(і) орган(и) будь-яку необхідну заявку (заявки) для експертної оцінки, схвалення та/чи дозволу (як передбачено відповідними регуляторними вимогами) початку, дослідження(нь). Будь-яке повідомлення/подання має бути датоване; воно повинне містити достатньо інформації для ідентифікації протоколу.

5.11 Схвалення експертного висновку експертною радою/незалежним етичним комітетом

5.11.1 Спонсор повинен отримати від дослідника/медичного закладу:

а) назву й адресу експертної ради/незалежного етичного комітету дослідника/медичного закладу;

б) документ, отриманий від експертної ради/незалежного етичного комітету про те, що він заснований і діє відповідно до правил належної клінічної практики, які відповідають законам і положенням;

в) документально оформлене схвалення/позитивне рішення експертної ради/незалежного етичного комітету та, якщо вимагає спонсор, копію поточної версії протоколу, форму(и) письмової інформованої згоди та будь-які інші письмові інформаційні матеріали, що надаються суб'єктам, методики залучення суб'єктів, документи щодо виплат і компенсацій суб'єктам, а також будь-які інші документи, які можуть вимагати експертна рада/незалежний етичний комітет.

5.11.2 Якщо для отримання схвалення/позитивного рішення експертної ради/незалежного етичного комітету необхідна(і) зміна(и) щодо будь-якого аспекту випробування, наприклад, внесення змін до протоколу, у форму письмової інформованої згоди й будь-які інші інформаційні матеріали, що надаються суб'єктам випробування, та/чи інші методики, спонсор повинен отримати від дослідника/медичного закладу копії всіх змінених документів і з'ясувати дату отримання схвалення/позитивного рішення експертної ради/незалежного етичного комітету.

5.11.3 Спонсор повинен отримати від дослідника/медичного закладу, документацію, а також з'ясувати дати кожного повторного схвалення/позитивного рішення чи рішення про відкликання або припинення схвалення/позитивного рішення.

5.12 Інформація про досліджуваний(і) препарат(и)

5.12.1 Під час планування випробування спонсор повинен забезпечити достатню кількість даних про безпеку та ефективність досліджуваного препарату, отриманих у результаті доклінічного дослідження та/чи клінічних випробувань, для обґрунтування його застосування в людини при досліджуваних шляхах, тривалості введення й дозах у цій популяції суб'єктів випробування.

5.12.2 Спонсор повинен актуалізувати брошуру дослідника в міру отримання нової важливої інформації (див. розділ 7 "Брошура дослідника").

5.13 Виробництво, пакування, маркування й кодування досліджуваного(их) препарату(ів)

5.13.1 Спонсор повинен гарантувати, що досліджуваний(і) препарат(и) (включаючи активні препарати порівняння та плацебо, у разі потреби) має(ють) характеристики, що відповідають стадії його (їх) розробки, що він (вони) виготовлений(і) згідно з відповідними правилами належної виробничої практики, а також закодований(і) і маркірований(і) таким чином, щоб забезпечити, якщо необхідно, дослідження з використанням сліпого методу. Крім того, маркування має відповідати діючим регуляторним вимогам.

5.13.2 Спонсор повинен зазначити прийнятну температуру й умови зберігання (наприклад, у захищеному від світла місці) досліджуваного(их) препарату(ів), терміни зберігання, методики й рідини для розчинення чи розведення, а також, у разі потреби, пристрій для інфузійного введення препарату. Спонсор зобов'язаний довести ці вимоги до відома всіх учасників дослідження (моніторів, дослідників, фармацевтів, осіб, відповідальних за зберігання).

5.13.3 Паковання досліджуваного препарату має захищати його від контамінації чи псування при транспортуванні та зберіганні.

5.13.4 При випробуванні із застосуванням "сліпого методу" система кодування досліджуваного препарату повинна включати механізм, що дозволяє швидко ідентифікувати препарат у разі станів, що потребують невідкладної медичної допомоги, але водночас не допускає можливості непомітного розкриття коду.

5.13.5 У разі істотних змін складу досліджуваного препарату чи препарату порівняння під час клінічної розробки, перш ніж новий склад піддасться клінічному вивченню, мають бути проведені додаткові дослідження (наприклад, стабільності, розчинення, біодоступності), щоб оцінити, наскільки суттєво ці зміни можуть вплинути на фармакокінетичний профіль.

5.14 Поставка досліджуваного(их) препарату(ів) і поводження з ним(и)

5.14.1 Спонсор відповідає за поставку досліднику/медичному закладу досліджуваного(их) препарату(ів).

5.14.2 Спонсор не повинен поставляти досліднику/медичному закладу досліджуваний(і) препарат(и) доти, поки не отримає всієї необхідної документації (наприклад, схвалення/позитивне рішення експертної ради/незалежного етичного комітету й регуляторного(их) уповноваженого(их) органу (ів).

5.14.3 У письмових процедурах спонсора мають міститися інструкції щодо зберігання досліджуваного препарату і поводження з ним, а також щодо ведення відповідної документації, яких дослідник/медичний заклад повинні дотримуватися. У методиках мають бути описані процедури отримання, обробки, зберігання, видачі, вилучення невикористаного препарату в суб'єктів випробування та повернення невикористаного досліджуваного препарату спонсорові, які відповідають вимогам та безпечні (чи інші способи ліквідації, що санкціоновані спонсором і відповідають діючим регуляторним вимогам).

5.14.4 Спонсор повинен:

а) забезпечити своєчасну поставку досліджуваного(их) препарату(ів) дослід нику(ам);

б) вести документи щодо поставки, отримання, розміщення, повернення та. знищення досліджуваного(их) препарату(ів) (див. розділ 8 "Основні документи для проведення клінічного випробування");

в) організувати систему вилучення досліджуваних препаратів і документування цього вилучення (наприклад, відкликання бракованого препарату, повернення після закінчення випробувань або після закінчення терміну придатності);

г) організувати систему ліквідації невикористаного(их) досліджуваного(их) препарату(ів) і документування цієї ліквідації.

5.14.5 Спонсор повинен:

а) вжити заходів, що забезпечують стабільність досліджуваного препарату протягом періоду його застосування;

б) мати достатню кількість досліджуваного(их) препарату(ів), що використовується(ються) при випробуванні, для підтвердження його (їх) відповідності специфікаціям у разі потреби; він зобов'язаний вести документацію щодо результатів аналізу зразків серій і показників якості. Наскільки дозволяє стабільність, слід зберігати зразки до закінчення аналізу даних випробування чи протягом терміну, визначеного відповідними регуляторними вимогами, залежно від того, який період триваліший.

5.15 Доступ до документів

5.15.1 Спонсор повинен гарантувати, що в протоколі чи в іншій письмовій угоді зазначено, що дослідник(и)/медичний(і) заклад(и) забезпечує(ють) прямий доступ до первинних даних/документів для моніторингу випробування, аудитів, перевірки з боку експертної ради/незалежного етичного комітету, а також інспектування з боку регуляторного органу.

5.15.2 Спонсор повинен перевірити, що кожний суб'єкт дав письмову згоду на прямий доступ до дійсних медичних записів, що стосуються його, для моніторингу випробування, аудита, перевірки з боку експертної ради/незалежного етичного комітету, а також інспектування з боку регуляторного органу.

5.16 Інформація про безпеку

5.16.1 Спонсор відповідає за поточну оцінку безпеки досліджуваного(их) препарату(ів).

5.16.2 Спонсор повинен негайно повідомити всіх, хто має відношення до справи, - дослідників/медичні заклади і регуляторні уповноважені органи - про всі отримані дані, які можуть несприятливо вплинути на безпеку суб'єктів, проведення дослідження чи змінити схвалення/позитивне рішення експертної ради/незалежного етичного комітету щодо продовження випробування.

5.17 Складання звітів про побічні реакції на ліки

5.17.1 Спонсор повинен негайно повідомляти про усі як серйозні, так і непередбачені побічні реакції на ліки (ADRs) всіх, хто має відношення до справи, - дослідника(ів)/медичний(і) заклад(и), експертну(і) раду(и)/незалежний(і) етичний(і) комітет(и) - і, в разі потреби - регуляторний(і) уповноважений(і) орган(и).

5.17.2 Такі термінові звіти повинні відповідати діючим регуляторним вимогам, а також положенням керівництва ICH "Оцінка даних щодо клінічної безпеки: термінологія і стандарти для термінової звітності".

5.17.3 Спонсор повинен надати в регуляторний(і) уповноважений(і) орган(и) всі актуалізовані й періодичні звіти щодо безпеки згідно з діючими регуляторними вимогами.

5.18 Моніторинг

5.18.1 Мета

Моніторинг проводиться для перевірки того, що:

а) забезпечено захист прав і благополуччя людей - суб'єктів випробування;

б) дані, що містяться" у звітах, є точними, повними й підтверджені первинними документами;

в) дослідження проводиться згідно з затвердженим протоколом/поправкою(ми) у поточній редакції, правилами належної клінічної практики і діючими регуляторними вимогами.

5.18.2 Вибір моніторів та їх кваліфікація

а) монітори мають бути призначені спонсором;

б) монітори повинні пройти відповідне навчання; вони повинні мати наукові та/чи клінічні знання, необхідні для належного моніторингу випробування. Кваліфікація монітора має бути документально підтверджена;

в) монітор повинен добре знати властивості досліджуваного(их) препарату(ів), протокол, форму письмової інформованої згоди та будь-які інші письмові інформаційні матеріали, що надаються суб'єктам, стандартні операційні процедури спонсора, правила належної клінічної практики і відповідні регуляторні вимоги.

5.18.3 Обсяг і характер моніторингу

Спонсор має забезпечити належний моніторинг випробування. Спонсор повинен визначити обсяг і характер моніторингу. Визначення обсягу й характеру моніторингу має ґрунтуватися на таких критеріях, як мета, завдання, дизайн, складність, "сліпий метод", масштаб випробування та показники, що визначаються при випробуванні. Як правило, це необхідно для моніторингу на місці випробування до, під час і після проведення дослідження; однак у виняткових випадках спонсор може вирішити, що основний моніторинг у поєднанні з такими процедурами, як навчання дослідників, зустрічі з ними й надання докладної письмової вказівки може забезпечити проведення випробування згідно з правилами належної клінічної практики. Для вибору даних для перевірки може бути використаний статистичний метод відбору.

5.18.4 Обов'язки монітора

Монітор відповідно до вимог спонсора повинен засвідчити, що випробування проводилося й документувалося належним чином, за допомогою виконання таких функцій (якщо це має відношення до справи й необхідно для випробування та місця випробування):

а) діє як основна сполучна ланка між спонсором і дослідником;

б) перевіряє, що дослідник має належну кваліфікацію і можливості (див. п. 4.1, 4.2 і 5.6), що матеріально-технічні засоби, включаючи лабораторії та устаткування, а також персонал, придатні для безпечного й належного проведення випробування і відповідають вимогам протягом усього випробування;

в) щодо досліджуваного(их) препарату(ів) перевіряє, що:

1) дотримуються умови й терміни зберігання, а також поставляється достатня кількість досліджуваного(их) препарату(ів) протягом усього - випробування;

2) досліджуваний(і) препарат(и) видають лише тим суб'єктам, які відповідають критеріям відбору для його (їх) прийому, і в дозі(ах), визначеній(их) протоколом;

3) суб'єктам надані необхідні інструкції щодо правильного застосування, зберігання і повернення досліджуваного(их) препарату(ів), а також щодо поводження з ним(и);

4) отримання, застосування та повернення досліджуваного(их) препарату(ів) у місцях випробування належним чином контролюють і документують;

5) ліквідація невикористаного(их) досліджуваного(их) препарату(ів) у місцях випробування відповідає відповідним регуляторним вимогам і погоджена зі спонсором;

г) перевіряє, чи діє дослідник відповідно до схваленого протоколу і всіх схвалених поправок до нього, якщо такі є;

д) перевіряє, чи отримана письмова інформована згода в кожного суб'єкта до його включення у випробування;

е) засвідчує, чи отримав дослідник брошуру дослідника в поточній редакції, всі документи і всі матеріали, необхідні для належного проведення випробування та для дотримання відповідних регуляторних вимог;

ж) засвідчує, що дослідник і його персонал, зайнятий у випробуванні, належним чином інформовані про випробування;

і) перевіряє, щоб дослідник і його персонал, зайнятий у випробуванні, виконували пов'язані з дослідженням функції згідно з протоколом чи будь-якою іншою письмовою угодою між спонсором і дослідником/медичним закладом і не передавали ці функції особам, не уповноваженим їх виконувати;

к) перевіряє включення у випробування дослідником лише тих суб'єктів, які відповідають критеріям відбору;

л) повідомляє про хід набору суб'єктів;

м) перевіряє точність, повноту, актуалізацію та постійне ведення первинних та інших документів випробування;

н) перевіряє надання дослідником усіх необхідних звітів, повідомлень, заявок і подань; точність, повноту, своєчасне подання, зручність читання цих документів; щоб вони були датованими, а також ідентифікували випробування;

п) перевіряє точність і повноту даних в індивідуальних реєстраційних формах, первинних та інших документах випробування, а також їх відповідність у цих документах. Особливо ретельно монітор повинен перевірити, що:

1) дані, передбачені протоколом, правильно занесені в індивідуальні реєстраційні форми і відповідають первинним документам;

2) будь-які зміни дози та/чи терапії належним чином документовані для кожного суб'єкта випробування;

3) побічні явища, супровідне лікування та інтеркурентні захворювання зареєстровані відповідно до протоколу в індивідуальних реєстраційних формах;

4) в індивідуальних реєстраційних формах обов'язково зазначені. візити, пропущені суб'єктами, тести, які не були проведені, й обстеження, що не були виконані;

5) в індивідуальних реєстраційних формах зазначені та пояснені всі випадки виключення і вибування зареєстрованих суб'єктів з випробування;

р) повідомляє дослідника про будь-які помилкові, пропущені й нерозбірливі записи в індивідуальній реєстраційній формі. Монітор повинен засвідчити, що відповідні виправлення, доповнення чи видалення були зроблені, датовані, пояснені (якщо необхідно) і підписані самим дослідником або його співробітником, що є членом дослідницького колективу й уповноважений підписувати зміни в індивідуальних реєстраційних формах. Таке повноваження має бути задокументоване;

с) перевіряє, що всі звіти про побічні явища були надані належним чином і вчасно згідно з правилами належної клінічної практики, вимогами протоколу, експертної ради/незалежного етичного комітету й спонсора, а також із діючими регуляторними вимогами;

т) перевіряє, щоб дослідник вів основні документи (див. розділ 8 "Основні документи для проведення клінічного випробування");

у) вказує досліднику на відхилення від протоколу, стандартних операційних процедур, правил належної клінічної практики і відповідних регуляторних вимог, а також забезпечує вживання належних заходів для запобігання повторення виявлених відхилень.

5.18.5 Процедури моніторингу

Монітор повинен дотримуватися введених спонсором письмових стандартних операційних процедур, а також тих процедур, що підготовлені спонсором для моніторингу конкретного випробування.

5.18.6 Звіт про моніторинг

а) монітор повинен надати спонсорові письмовий звіт після кожного візиту на місце випробування чи обміну інформацією, пов'язаною з випробуванням;

б) звіти повинні містити дату, назву місця випробування, прізвище монітора, прізвище дослідника чи іншої контактної особи;

в) звіти повинні містити стислий опис об'єктів перевірки монітора, а також доповідь монітора щодо важливих отриманих даних/фактів, відхилень і недоліків, висновки, опис вжитих або запланованих заходів і/чи заходів, рекомендованих для забезпечення відповідності;

г) факт розгляду звіту про моніторинг спонсором і результати подальших дій мають бути документовані призначеним представником спонсора.

5.19 Аудит

Якщо спонсори проводять аудити, що є одним із заходів щодо забезпечення якості, то при їх проведенні спонсори мають враховувати таке:

5.19.1 Мета

Метою проведеного спонсором аудита, що є незалежною і самостійною процедурою, не пов'язаною з поточним моніторингом або функціями щодо контролю якості, має бути оцінка проведення дослідження та його відповідності протоколу, стандартним операційним процедурам, правилам належної практики і діючим регуляторним вимогам.

5.19.2 Вибір аудиторів та їх кваліфікація

а) для проведення аудитів спонсор має призначити осіб, не залежних від клінічних випробувань/структур, що мають відношення до дослідження;

б) спонсор повинен гарантувати, що аудитори є кваліфікованими завдяки навчанню і мають досвід для належного проведення аудита. Кваліфікація аудитора повинна бути документально підтверджена.

5.19.3 Процедури аудита

а) спонсор повинен гарантувати проведення аудита клінічних випробувань/причетних структур відповідно до письмових стандартних процедур спонсора, які визначають таке: що піддають аудиту, як проводять аудит, частоту аудитів, а також форму і зміст звітів щодо аудитів;

б) план аудита спонсора і його процедури щодо аудита випробування мають залежати від значимості цього дослідження для подання в регуляторні уповноважені органи, кількості суб'єктів випробування, типу й складності дослідження, ступеня ризику для суб'єктів випробування та будь-яких виявлених проблем;

в) спостереження аудитора(ів) і отримані дані слід документувати;

г) щоб зберегти незалежність і значимість функції аудита, регуляторний уповноважений орган не повинен на постійній основі робити запит на звіти про аудити. Регуляторний уповноважений орган може зробити запит щодо доступу до звіту про аудит у разі серйозних порушень правил належної клінічної практики або в ході судових розглядів;

д) спонсор повинен надати сертифікат аудита, якщо це вимагається згідно з діючим законодавством або правилами.

5.20 Невідповідність

5.20.1 При порушенні протоколу, стандартних процедур, правил належної клінічної практики та/чи діючих регуляторних вимог дослідником/медичним закладом або співробітником(ами) спонсора необхідно, щоб спонсор негайно вжив заходів щодо забезпечення відповідності.

5.20.2 Якщо в ході моніторингу і/чи аудита виявляються серйозні та/чи систематичні факти порушення з боку дослідника/медичного закладу, спонсор повинен відсторонити дослідника/медичний заклад від участі у. випробуванні. Якщо участь дослідника/медичного закладу припинено внаслідок порушення, спонсор зобов'язаний негайно інформувати про це регуляторні уповноважені органи.

5.21 Передчасне припинення чи призупинення випробування

Якщо випробування передчасно припинене чи призупинене, спонсор повинен негайно інформувати дослідника/медичний заклад, а також регуляторні уповноважені органи про припинення чи призупинення випробування із зазначенням причини (причин). Спонсор або дослідник/медичний заклад мають негайно сповістити експертну раду/незалежний етичний комітет про факт і причини припинення чи призупинення дослідження згідно з діючими регуляторними вимогами.

5.22 Звіти про клінічне випробування/дослідження

Незалежно від того, чи було дослідження закінчене чи передчасно припинене, спонсор має забезпечити підготовку звітів про клінічне випробування та їх подання в регуляторний орган згідно з діючими регуляторними вимогами. Спонсору також рекомендується забезпечити відповідність звітів про клінічні випробування, що входять до складу заявки на реєстрацію лікарського засобу, положенням керівництва ICH "Структура та зміст звіту про клінічне випробування". (Примітка. У відповідності до керівництва ICH "Структура та зміст звіту про клінічне випробування" в деяких випадках може бути наданий скорочений звіт про випробування).

5.23 Багатоцентрові випробування

При проведенні багатоцентрових випробувань спонсор повинен забезпечити таке:

5.23.1 Всі дослідники проводять випробування в суворій відповідності із протоколом, погодженим зі спонсором і, за необхідності, з регуляторними уповноваженими органами, а також за умови схвалення/позитивного рішення експертної ради/незалежного етичного комітету.

5.23.2 Індивідуальні реєстраційні форми мають бути розроблені таким чином, щоб можна було вносити необхідні дані у всіх місцях багатоцентрового випробування. Дослідникам, які здійснюють збір додаткових даних, необхідно надати додаткові індивідуальні реєстраційні форми, розроблені для внесення додаткових даних.

5.23.3 Обов'язки дослідника-координатора та інших дослідників, які беруть участь у випробуванні, мають бути документально оформлені до початку дослідження.

5.23.4 Усі дослідники повинні отримати інструкції щодо дотримання протоколу, єдиних стандартів оцінки клінічних і лабораторних даних, а також щодо заповнення індивідуальних реєстраційних форм.

5.23.5 Дослідників необхідно забезпечити можливістю легко контактувати один з одним.

6. ПРОТОКОЛ КЛІНІЧНОГО ВИПРОБУВАННЯ ТА ПОПРАВКА(И) ДО ПРОТОКОЛУ

Як правило, зміст протоколу клінічного випробування має включати нижченаведені розділи. Однак інформація, що стосується місця випробування, може бути наведена на окремих сторінках протоколу чи в окремій угоді. Крім того, деяка нижченаведена інформація може міститися в інших документах, на які є посилання в протоколі, наприклад, у брошурі дослідника.

6.1 Загальна інформація

6.1.1 Назва протоколу, ідентифікаційний номер протоколу й дата. У кожній поправці до протоколу також повинні бути зазначені її номер і дата прийняття.

6.1.2 Назва (ім'я) спонсора та прізвище монітора, а також їх адреси (якщо вони відрізняються).

6.1.3 Прізвище й посада/звання особи (осіб), уповноваженого(их) підписувати протокол і поправки до протоколу від імені спонсора.

6.1.4 Прізвище, посада/звання, адреса й номер(и) телефону(ів) експерта спонсора в галузі медицини для цього випробування.

6.1.5 Прізвище й посада/звання дослідника(ів), відповідального(их) за проведення випробування, а також адреса й номер(и) телефону(ів) місця (місць) випробування.

6.1.6 Прізвище, посада/звання, адреса та номер(и) телефону(ів) кваліфікованого лікаря, що несе відповідальність за прийняття всіх рішень медичного характеру в місці випробування (якщо ця особа не є дослідником).

6.1.7 Назви й адреси клінічних лабораторій та інших медичних і/або технічних відділень, і/або медичних закладів, що беруть участь у випробуванні.

6.2 Вихідна інформація

6.2.1 Назва й опис досліджуваного(их) препарату(ів).

6.2.2 Резюме результатів доклінічних досліджень, що мають потенційно клінічну значимість, а також результатів клінічних досліджень, важливих для цього випробування.

6.2.3 Стислий опис відомих і передбачуваних ризиків і користі (за наявності) для людей - суб'єктів випробування.

6.2.4 Опис і обґрунтування шляху введення, дозування, схеми застосування і тривалості лікування.

6.2.5 Зазначення того, що це випробування буде проводитися з дотриманням протоколу, правил належної практики і діючих регуляторних вимог.

6.2.6 Опис досліджуваної популяції.

6.2.7 Посилання на літературу й дані, що мають відношення до випробування і використані для обґрунтування дослідження.

6.3 Мета й завдання випробування

Докладний опис мети і завдань випробування.

6.4 Дизайн випробування

Наукова цілісність дослідження і вірогідність даних, отриманих при випробуванні, багато в чому залежать від дизайну випробування. Опис дизайну випробування має містити:

6.4.1 Точне зазначення основних та другорядних (якщо є) показників, що визначаються у ході випробування.

6.4.2 Опис виду/дизайну випробування, що планується (наприклад, подвійний сліпий, плацебо-контрольований, дизайн паралельних груп), та схематичне зображення дизайну, процедур і стадій випробування.

6.4.3 Опис заходів, що дозволяють знизити/уникнути необ'єктивності, включаючи:

а) рандомізацію;

б) сліпий метод.

6.4.4 Опис лікування при випробуванні, а також дозування і схеми застосування досліджуваного(их) препарату(ів). Розділ також містить опис лікарської форми, паковання та маркування досліджуваного(их) препарату(ів).

6.4.5 Передбачувана тривалість участі суб'єктів, опис послідовності й тривалості всіх етапів випребування, включаючи період подальшого спостереження (якщо передбачено).

6.4.6 Опис "правил зупинки" або "критеріїв припинення" для окремих суб'єктів, усього випробування чи його частин.

6.4.7 Процедури обліку досліджуваного(их) препарату(ів), включаючи плацебо й препарат(и) порівняння (якщо передбачені).

6.4.8 Збереження рандомізаційних кодів випробування і процедура розкриття кодів.

6.4.9 Зазначення всіх даних, які повинні бути внесені безпосередньо в індивідуальну реєстраційну форму (тобто даних, яких раніше не було в письмовому чи електронному вигляді) і повинні розглядатися як первинні дані.

6.5 Вибір і виключення суб'єктів

6.5.1 Критерії включення суб'єктів.

6.5.2 Критерії невключення суб'єктів.

6.5.3 Критерії виключення суб'єктів (тобто припинення лікування досліджуваним препаратом/лікування в ході випробування), а також процедури, що регламентують:

а) коли і як виключати суб'єктів з випробування/припиняти лікування досліджуваним препаратом;

б) терміни отримання і вигляд даних, які повинні бути зібрані щодо виключених суб'єктів;

в) чи мають бути виключені суб'єкти замінені та яким чином;

г) подальше спостереження виключених суб'єктів, які припинили лікування досліджуваним препаратом/лікування в ході випробування.

6.6 Лікування суб'єктів випробування

6.6.1 Призначене лікування із зазначенням назв усіх препаратів, доз, схем застосування, шляху/способу(ів) введення, тривалості лікування, в тому числі періодів подальшого спостереження для суб'єктів кожної групи/підрозділу випробування, які отримують лікування досліджуваним препаратом/лікування в ході випробування.

6.6.2 Лікарські засоби/способи лікування, які дозволені (включаючи життєво важливі препарати) і не дозволені перед випробуванням і/або в ході дослідження.

6.6.3 Процедури моніторингу за дотриманням суб'єктами інструкцій щодо лікування.

6.7 Оцінка ефективності

6.7.1 Докладний опис показників ефективності.

6.7.2 Методи й терміни оцінки, реєстрації та аналізу показників ефективності.

6.8 Оцінка безпеки

6.8.1 Докладний опис показників безпеки.

6.8.2 Методи й терміни оцінки, реєстрації та аналізу показників безпеки.

6.8.3 Вимоги для складання звітів про виявлення побічних явищ та інтеркурентних захворювань, їх реєстрації та повідомлення про них.

6.8.4 Вид і тривалість спостереження за суб'єктами після виникнення побічних явищ.

6.9 Статистика

6.9.1 Опис всіх статистичних методів, які будуть застосовуватися, в тому числі строки будь-яких планованих проміжних аналізів.

6.9.2 Запланована кількість суб'єктів, що включаються. У разі багатоцентрових випробувань має бути окремо зазначена запланова кількість суб'єктів, що включаються, для кожного місця випробування. Обґрунтування розміру вибірки, включаючи оцінку (чи розрахунки) потужності випробування й клінічне обґрунтування.

6.9.3 Застосовуваний рівень значимості.

6.9.4 Критерії припинення випробування.

6.9.5 Процедура обліку відсутніх, незвичайних і фальсифікованих даних.

6.9.6 Процедури повідомлення про будь-які відхилення від первинного плану статистичної обробки (всі відхилення від первинного плану статистичної обробки повинні бути описані й обґрунтовані в протоколі та/чи остаточному звіті, залежно від ситуації).

6.9.7 Вибір суб'єктів, дані про яких будуть включені в аналіз (наприклад, всі рандомізовані суб'єкти; всі суб'єкти, які хоча б один раз отримали дозу досліджуваного препарату; всі включені у випробування суб'єкти; суб'єкти, що піддаються оцінці).

6.10 Прямий доступ до первинних даних/документів

Спонсор має гарантувати, що в протоколі чи іншій письмовій угоді зазначено, що дослідник/медичний заклад буде дозволяти проводити пов'язані з випробуванням моніторинг, аудити, перевірки з боку експертної ради/незалежного етичного комітету й інспекції з боку регуляторних органів, надаючи при цьому прямий доступ до первинних даних/документів.

6.11 Контроль якості та забезпечення якості

6.12 Етика

Опис етичних аспектів, що стосуються випробування.

6.13 Обробка даних і зберігання документів

6.14 Фінансування та страхування

Питання фінансування та страхування, якщо вони не розглядаються в окремій угоді.

6.15 Політика щодо публікацій

Політика щодо публікацій, якщо вона не розглядається в окремій угоді.

6.16 Додатки

7. БРОШУРА ДОСЛІДНИКА

7.1 Вступ

Брошура дослідника - реферативне викладення клінічних і доклінічних даних щодо досліджуваного(их) препарату(ів), які можуть мати значення для його (їх) вивчення на людях. Завдання цього документа - надати дослідникам і всім, хто причетний до проведення випробування, інформацію, що сприяє розумінню основ і, отже, дотриманню багатьох ключових положень протоколу, таких як доза, частота/періодичність застосування, способи введення, а також методики моніторингу безпеки.

Брошура дослідника також має сприяти адекватному наданню медичної допомоги суб'єктам у ході клінічного випробування. Інформація має бути викладена лаконічно, доступно, об'єктивно, зважено, у формі, позбавленій рекламного відтінку, що дозволяє клініцистові чи потенційному досліднику зрозуміти її та сформувати власну неупереджену думку щодо доцільності дослідження, що планується, основаній на оцінці ризик/користь. З цієї причини у виданні брошури дослідника, як правило, має брати участь висококваліфікований медик, однак зміст брошури дослідника необхідно погодити з фахівцями тих галузей, у межах яких були отримані наведені дані.

Ця настанова визначає мінімальний обсяг інформації, що має бути включений у брошуру дослідника, і пропонує послідовність її викладу. Очевидно, що характер і обсяг наявної інформації будуть залежати від стадії розробки досліджуваного препарату. Якщо досліджуваний препарат перебуває на ринку і його фармакологічні властивості добре відомі практичним лікарям, брошура дослідника може бути менш докладною. За згодою регуляторних уповноважених органів замість брошури дослідника можуть бути використані брошура з основною інформацією про препарат, інструкція для застосування, листок-вкладиш або інформація на маркуванні, за умови, що вони містять актуалізовану, всебічну й досить докладну інформацію про всі властивості досліджуваного препарату, яка може бути важливою для дослідника. Якщо лікарський засіб, що перебуває на ринку, вивчається для нового застосування (тобто за новим показанням), має бути підготовлена брошура дослідника спеціально для цього нового застосування. Брошуру дослідника необхідно перевіряти не рідше одного разу на рік і, за необхідності, переглядати згідно з письмовими методиками спонсора. Брошура дослідника може переглядатися і частіше, залежно від стадії розробки та в міру отримання нової значимої інформації. Однак, відповідно до правил належної клінічної практики, нова інформація може бути настільки важливою, що про неї необхідно повідомити дослідників, а також, можливо, експертну раду/незалежний етичний комітет і/або регуляторні уповноважені органи раніше, ніж вона буде включена в нову редакцію брошури дослідника.

Як правило, спонсор відповідає за надання досліднику актуалізованої брошури дослідника, а дослідник відповідає за її подання у відповідну експертну раду/незалежний етичний комітет. Якщо спонсором випробування є дослідник, спонсор-дослідник має визначити можливість отримання брошури від виробника лікарського засобу. Якщо досліджуваний препарат наданий самим спонсором-дослідником, то він зобов'язаний довести необхідну інформацію до персоналу, який бере участь у проведенні дослідження. Якщо укладання офіційної брошури дослідника нездійсненно, як альтернатива спонсор-дослідник повинен подати розширений інформаційний розділ протоколу випробування, що обґрунтовує дослідження і містить той мінімальний обсяг актуалізованої інформації, що передбачений цім керівництвом.

7.2 Загальні положення

Брошура дослідника має містити:

7.2.1 Титульний аркуш

На титульному аркуші мають бути зазначені назва (ім'я) спонсора, ідентифікатори кожного досліджуваного препарату (тобто номер дослідження, хімічна чи затверджена непатентована назва, а також торгова(і) назва(и), якщо це допускається законодавством і відповідає бажанню спонсора) і дата видання. Крім того, рекомендується зазначати номер цього видання, а також номер і дату попередньої редакції. Зразок титульного аркуша наведений у додатку 1.

7.2.2 Заява про конфіденційність

За бажанням спонсор може зазначити в брошурі дослідника, що пропонує дослідникам/отримувачам поведися із брошурою дослідника як із конфіденційним документом, призначеним винятково для інформування і використання колективом дослідників і експертною радою/незалежним етичним комітетом.

7.3 Зміст брошури дослідника

Брошура дослідника має містити такі розділи, у кожному з яких, за необхідності, повинні бути посилання на літературу:

7.3.1 Зміст

Зразок змісту наведений у додатку 2.

7.3.2 Резюме

Слід дати стисле резюме (бажано не більше ніж на двох сторінки), в якому описано інформацію про важливі фізичні, хімічні, фармацевтичні, фармакологічні, токсикологічні, фармакокінетичні властивості та метаболізм, а також наведено наявні клінічні дані, що відповідають стадії клінічної розробки досліджуваного препарату.

7.3.3 Вступ

У стислому вступі мають бути зазначені хімічна назва досліджуваного(их) препарату(ів) (а також непатентована назва й торгова назва, якщо вони затверджені), всі діючі речовини, фармакологічна група, до якої належить досліджуваний препарат, і його позиція в цій групі (наприклад, переваги), обґрунтування подальшого вивчення досліджуваного препарату, а також передбачувані показання до його профілактичного, терапевтичного чи діагностичного застосування. Нарешті, у вступі необхідно розкрити загальний підхід до оцінки досліджуваного препарату.

7.3.4 Фізичні, хімічні й фармацевтичні властивості, а також склад

Мають бути наведені опис речовини (речовин), що входить(ять) до складу досліджуваного препарату (включаючи хімічну(і) та/чи структурну(і) формулу(и), а також стислий опис їх основних фізичних, хімічних і фармацевтичних властивостей.

Для дотримання відповідних заходів безпеки в ході випробування має бути наведений і обґрунтований (якщо це важливо для клінічного вивчення) склад, що буде використовуватися, включаючи допоміжні речовини. Також повинні бути інструкції щодо зберігання лікарської форми й поводження з нею. Має бути зазначена будь-яка структурна подібність з іншими відомими сполуками.

7.3.5 Доклінічні дослідження

Вступ:

У стислій формі мають бути наведені результати всіх суттєвих фармакологічних, токсикологічних і фармакокінетичних досліджень, а також вивчення метаболізму досліджуваного препарату. У цьому резюме необхідно зазначити використані методи й результати, а також обговорити значимість отриманих даних у контексті досліджуваних терапевтичних і можливих несприятливих і непередбачених ефектів у людини.

Залежно від ситуації наведена інформація може містити таке (якщо ці дані відомі/доступні):

- види експериментальних тварин;

- кількість і стать тварин у кожній групі;

- одиниці вимірювання дози (наприклад, міліграм/кілограм (мг/кг);

- періодичність введення;

- шлях введення;

- тривалість курсу введення;

- інформація про системний розподіл;

- тривалість спостереження після закінчення введення;

- результати, включаючи такі аспекти:

- характер фармакологічних і частота токсичних ефектів;

- вираженість або ступінь фармакологічних чи токсичних ефектів;

- швидкість розвитку ефектів;

- зворотність ефектів;

- тривалість ефектів;

- дозозалежність ефектів.

Для більшої наочності дані, якщо можливо, слід наводити у вигляді таблиць/переліків.

У наступних розділах необхідно обговорити найбільш важливі результати досліджень, включаючи дозозалежність ефектів, що виявляються, значимість для людини, а також будь-які аспекти, що підлягають вивченню на людині. Якщо можливо, слід провести порівняння результатів досліджень на одних і тих же видах тварин при використанні як ефективних, так і нетоксичних доз (тобто варто обговорити терапевтичний індекс). Необхідно зазначити значимість цієї інформації щодо доз, пропонованих-для людини. Якщо можливо, при порівнянні слід використовувати одиниці, що відображають рівень вмісту в крові/тканині, а не мг/кг.

а) Доклінічна фармакологія

Необхідно навести стислий опис фармакологічних властивостей досліджуваного препарату і, якщо це можливо, його основних метаболітів за результатами досліджень на тваринах. Такий стислий опис повинен містити результати вивчення потенційної специфічної активності (наприклад, ефективність при експериментальній патології, рецепторна взаємодія і специфічність дії), а також досліджень, спрямованих на оцінку безпеки (наприклад, спеціальних експериментів для оцінки фармакологічної дії, що відрізняється від планованих терапевтичних ефектів).

б) Фармакокінетика та метаболізм препарату у тварин

Необхідно навести стислий опис фармакокінетики та біотрансформації, а також розподілу досліджуваного препарату для всіх видів тварин, на яких проводились експерименти. Обговорення отриманих даних має бути спрямоване на абсорбцію, місцеву і системну біодоступність досліджуваного препарату та його метаболітів, а також на їх кореляцію з результатами фармакологічних і токсикологічних досліджень на тих самих видах тварин.

в) Токсикологія

Необхідно стисло описати токсичні ефекти, виявлені при відповідних дослідженнях на різних видах тварин, під такими заголовками (залежно від ситуації):

- токсичність при однократному введенні;

- токсичність при багаторазовому введенні;

- канцерогенність;

- спеціальні дослідження (наприклад, місцевоподразнювальна й алергізувальна дія);

- репродуктивна токсичність;

- генотоксичність (мутагенність).

7.3.6 Клінічні дослідження

Вступ:

Необхідно представити всебічне обговорення відомих ефектів досліджуваного препарату в людини, включаючи інформацію про фармакокінетику, метаболізм, фармакодинаміку, дозозалежність, безпеку, ефективність та інші фармакологічні властивості. У разі можливості слід навести стислий опис кожного із завершених клінічних досліджень. Також необхідно навести інформацію, отриману не лише в результаті клінічних випробувань, але й при будь-якому іншому застосуванні досліджуваного препарату, наприклад, дані післяреєстраційного досвіду застосування.

а) Фармакокінетика та метаболізм препарату в людини

Необхідно представити стислий виклад інформації з фармакокінетики досліджуваного(их) препарату(ів), включаючи таке (залежно від наявності даних):

- фармакокінетика (включаючи метаболізм, за необхідності, абсорбцію, зв'язування з білками плазми крові, розподіл та елімінацію);

- біодоступність досліджуваного препарату (абсолютна, якщо можливо, і/чи відносна) із застосуванням референтного препарату;

- фармакокінетика в популяційних підгрупах (наприклад, залежно від статі, віку та порушень функцій органів);

- взаємодії (наприклад, лікарські взаємодії та вплив продуктів харчування);

- інші дані щодо фармакокінетики (наприклад, результати досліджень у різних популяційних групах, проведених у межах клінічних випробувань).

б) Безпека й ефективність

Необхідно навести у стислій формі інформацію про безпеку, фармакодинаміку, ефективність і дозозалежність ефектів кожного досліджуваного препарату (включаючи його метаболіти, якщо це вивчалося), отриману в ході проведених раніше випробувань на людині (на здорових добровольцях і/чи на хворих). Слід обговорити інтерпретацію цієї інформації. Якщо ряд клінічних випробувань уже завершений, для більш чіткого подання відомостей можна використовувати стислі зведені звіти щодо ефективності й безпеки за окремими показниками в різних підгрупах популяції за результатами різних випробувань. Також доцільно включити зведені таблиці побічних реакцій на ліки за всіма клінічними випробуваннями (включаючи випробування для всіх вивчених показань).

Слід обговорити суттєві відмінності в характері/частоті побічних реакцій на ліки як для різних показань, так і для різних підгруп популяції.

У брошурі дослідника необхідно навести опис можливих ризиків і побічних реакцій на ліки, яких можна очікувати з урахуванням попереднього досвіду застосування як досліджуваного препарату, так і подібних до нього лікарських засобів. Також слід описати запобіжні заходи чи спеціальні рекомендації, яких необхідно дотримуватися при застосуванні препарату в ході дослідження.

в) Післяреєстраційний досвід

У брошурі дослідника необхідно зазначити країни, в яких досліджуваний препарат був розміщений на ринку чи зареєстрований. В узагальненому вигляді має бути наведена будь-яка важлива інформація, отримана в ході післяреєстраційного застосування (наприклад, склад, дозування, шляхи введення та побічні реакції на препарат). У брошурі дослідника також необхідно зазначити країни, в яких заявнику було відмовлено в реєстрації досліджуваного препарату чи останній був вилучений з ринку/позбавлений реєстрації.

7.3.7 Висновок і вказівки для дослідника

У цьому розділі необхідно навести всебічне обговорення доклінічних і клінічних даних і узагальнити інформацію з різних джерел щодо різних властивостей досліджуваного препарату, наскільки це можливо. Таким чином, досліднику може бути надана найбільш Інформативна інтерпретація наявних даних, а також оцінка значимості цієї інформації для подальших клінічних випробувань.

Якщо це доречно, слід обговорити опубліковані звіти про подібні лікарські засоби. Це може надати допомогу досліднику щодо його готовності до можливих побічних реакцій на ліки чи до інших проблем при клінічних дослідженнях.

Основна мета цього розділу - допомогти досліднику отримати чітке уявлення про можливі ризики й побічні реакції, а також про спеціальні тести, спостереження та запобіжні заходи, які можуть знадобитися в ході клінічного випробування. Це чітке уявлення має бути основане на наявній інформації про фізичні, хімічні, фармацевтичні, фармакологічні, токсикологічні та клінічні властивості досліджуваного(их) препарату(ів). Клінічному досліднику також мають бути надані вказівки щодо діагностики й лікування у разі можливого передозування й побічних реакцій на ліки, що ґрунтуються на наявному клінічному досвіді й фармакологічних властивостях досліджуваного препарату.

7.4 Додаток 1

ЗРАЗОК ТИТУЛЬНОГО АРКУША БРОШУРИ ДОСЛІДНИКА (зразок)

Назва (ім'я) спонсора

Препарат:

Код дослідження:

Назва(и): хімічна, непатентована (якщо затверджена), торгова назви (якщо це допускається чинним законодавством і відповідає бажанню спонсора)

БРОШУРА ДОСЛІДНИКА

Номер видання:

Дата випуску:

Вводиться замість попереднього видання №:

Дата:

7.5 Додаток 2

ЗРАЗОК ЗМІСТУ БРОШУРИ ДОСЛІДНИКА (зразок)

- Гриф конфіденційності (необов'язково)

- Сторінка з підписами (необов'язково)

1. Зміст

2. Резюме

3. Вступ

4. Фізичні, хімічні й фармацевтичні властивості, а також склад лікарської форми

5. Доклінічні дослідження

5.1 Доклінічна фармакологія

5.2 Фармакокінетика та метаболізм препарату у тварин

5.3 Токсикологія

6. Клінічні дослідження

6.1 Фармакокінетика та метаболізм препарату в людини

6.2 Безпека і ефективність

6.3 Післяреєстраційний досвід застосування препарату

7. Висновок і вказівки для дослідника

Посилання слід наводити в кінці кожного розділу.

Додатки (якщо є)

8. ОСНОВНІ ДОКУМЕНТИ ДЛЯ ПРОВЕДЕННЯ КЛІНІЧНИХ ВИПРОБУВАНЬ

8.1 Вступ

Основні документи клінічного випробування - це документи, які разом або окремо дозволяють оцінити проведення випробування та якість отриманих даних. Ці документи необхідні для доказу дотримання дослідником, спонсором і монітором положень GCP і діючих регуляторних вимог.

Основні документи необхідні також для виконання ряду інших важливих завдань. Зберігання основних документів дослідником/медичним закладом і спонсором значною мірою сприяє успішному керівництву клінічним випробуванням з боку дослідника, спонсора і монітора. Ці документи звичайно є об'єктом незалежного аудита з боку спонсора та інспекції з боку регуляторних уповноважених органів у ході підтвердження правомірності проведення випробування і повноти зібраних даних.

Нижче наведено мінімальний перелік основних документів, які повинні бути розроблені. Дано пояснення мети кожного документа, зазначено, де необхідно зберігати документ: в архіві дослідника/медичного закладу та/чи в архіві спонсора. Ці документи розділяють на три категорії залежно від того, на якій стадії випробування їх необхідно створювати: 1) перед початком клінічної фази випробування; 2) у ході проведення клінічного випробування; 3) після завершення чи припинення випробування. Припустимим є об'єднання деяких документів, якщо при цьому окремі документи можуть бути легко ідентифіковані.

Основний архів (майстер-файл) випробування має бути створений на початку випробування як у дослідника/медичного закладу, так і в офісі спонсора. Випробування може бути офіційно завершене лише після того, як монітор перевірить архіви дослідника/медичного закладу й спонсора і підтвердить наявність всіх необхідних документів у відповідних архівах.

Документи (всі разом або кожен із них), зазначені в цьому керівництві, можуть бути об'єктом аудита спонсора та інспекції з боку регуляторних уповноважених органів, для чого їх необхідно надавати.

8.2 Документи перед початком клінічної фази випробування

На цій стадії планування до офіційного початку клінічного випробування необхідно підготувати й розмістити документи, зазначені в таблиці 1.

Таблиця 1

8.3 Документи в ході проведення клінічного випробування

У ході випробування на підтвердження того, що вся нова суттєва інформація документується в міру її надходження, до вищезазначених документів необхідно додавати документи, зазначені у таблиці 2.

Таблиця 2

8.4 Документи після завершення чи припинення випробування

Після завершення чи припинення випробування всі документи, приведені в п. 8.2 і п. 8.3, слід зберігати в архіві разом з документами, приведеними в таблиці 3.

Таблиця 3

БІБЛІОГРАФІЯ

1 CPMP/ICH/135/95 (E6) Note for guidance on good clinical practice, 1997 (CPMP/ICH/135/95 (E6) Керівні вказівки з належної клінічної практики, 1997)

2 WORLD MEDICAL ASSOCIATION DECLARATION OF HELSINKI. Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects. - WMA, 2004 (ГЕЛЬСИНКСЬКА ДЕКЛАРАЦІЯ ВСЕСВІТНЬОЇ МЕДИЧНОЇ АСОЦІАЦІЇ. Етичні принципи для медичних досліджень із залученням людини як суб'єкта випробування. - WMA, 2004)

3 Фармацевтический сектор: Общий технический документ для лицензирования лекарственных средств в EC/Под ред. А.В.Стефанова и др.; Авт.-сост.: В.А.Усенко, Н.А.Ляпунов, Е.П.Безуглая и др. - К.: МОРИОН, 2002. - 256 с.

4 Настанова 42-7.1:2005 Настанови з клінічних досліджень. Лікарські засоби. Дослідження біодоступності та біоеквівалентності

5 CPMP/ICH/291/95 (E8) Note for guidance on general consideration for clinical trials, 1997

(CPMP/ICH/291/95 (E8) Керівні вказівки  із  загальних  питань щодо клінічних випробувань, 1997)

6 CPMP/ICH/3 63/96 (E9) Note for guidance on statistical principles for clinical trials, 1998

(CPMP/ICH/3 63/96 (E9) Керівні вказівки щодо статистичних принципів для клінічних випробувань, 1998)

7 CPMP/ICH/3 64/96 (E10) Note for guidance on choice of control group in clinical trials, 2000

(CPMP/ICH/3 64/96 (E10) Керівні вказівки щодо вибору контрольної групи при клінічних випробуваннях, 2000).

Ключові слова: досліджуваний препарат, дослідник, експертна рада/незалежний етичний комітет, клінічне випробування/дослідження, медичний заклад, місце випробування, належна клінічна практика, основні документи, спонсор, суб'єкт випробування.

НАСТАНОВА
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Належна лабораторна практика

ПЕРЕДМОВА
документа Directive 2004/10/EC of the European Parliament and of the Councilof 11 February 2004 on the harmonisation of laws, regulations and administrative provisions relating to the application of the principles of good laboratory practice and the verification of their applications for tests on chemical substances

Державна влада та підприємства-виробники зацікавлені в якості доклінічних досліджень безпечності лікарських засобів для здоров'я людини та довкілля, які є основою для оцінки ризику. Тому, країни - члени OECD встановили критерії щодо проведення цих досліджень. Для уникнення відмінностей у схемах проведення досліджень, здатних ускладнити міжнародну торгівлю, країни - члени OECD дотримуються міжнародної гармонізації методів досліджень та належної лабораторної практики.

У 1979 та 1990 роках міжнародна група експертів, сформована в межах спеціальної програми щодо контролю за хімічними речовинами, застосовуючи загальновизнані організаційні і наукові підходи, а також національний і міжнародний досвід розробила "Принципи належної лабораторної практики OECD" (GLP).

Ці принципи GLP були затверджені Радою OECD у 1981 році, як Додаток до Рішення Ради стосовно взаємного прийняття даних з оцінки хімічних речовин (C(81) 30 (заключна версія).

В 1995 та 1996 роках була сформована нова група експертів для перегляду та оновлення принципів належної лабораторної практики. Даний документ є результатом домовленості, досягнутої цією групою. Він відміняє та змінює початкові принципи, затверджені у 1981 році.

Метою цих принципів належної лабораторної практики є сприяння удосконаленню якості даних досліджень. Порівнювана якість даних досліджень формує основу взаємного визнання країнами цих даних. Можливість окремих країн з упевненістю покладатись на дані досліджень, одержані в інших країнах, дозволяє уникнути дублювання досліджень, зберігаючи, таким чином, час та ресурси. Застосування цих принципів повинно запобігти створенню технічних бар'єрів у торгівлі та в подальшому покращити охорону здоров'я людини та довкілля.

НАЦІОНАЛЬНИЙ ВСТУП

Ця настанова є прийнятим зі змінами (версії en) нормативним документом "Directive 2004/10/EC of the European Parliament and of the Councilof 11 February 2004 on the harmonisation of laws, regulations and administrative provisions relating to the application of the principles of good laboratory practice and the verification of their applications for tests on chemical substances (codified version).

Організація, відповідальна за цю настанову, - Міністерство охорони здоров'я України.

Настанова містить вимоги, що відповідають чинному законодавству.

Ця настанова уводиться вперше.

До цієї настанови було внесено окремі зміни, зумовлені правовими вимогами і прийнятими гармонізованими нормативними документами. Редакційні зміни і додаткову інформацію, що було долучено безпосередньо до пунктів, яких вони стосуються, позначено іншим шрифтом. До настанови внесено такі редакційні зміни:

- назву цієї настанови наведено відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів";

- додатково введені такі структурні елементи настанови, як "Національний вступ", "Перелік редакційних змін та доповнень", "Бібліографія", оформлені згідно до вимог державних стандартів України: ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладення, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" та ДСТУ 1.7-2001 "Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів";

- усі терміни та визначення понять наведено за абеткою у розділі "Терміни та визначення понять"

Повний перелік редакційних змін та доповнень наведено в національному додатку.

Довідкові джерела інформації наведено в додатку "Бібліографія".

СФЕРА ЗАСТОСУВАННЯ

Ця настанова встановлює принципи та правила (вимоги) проведення доклінічних досліджень безпечності лікарських засобів, що найчастіше є синтетичними хімічними речовинами, але можуть мати природне або біологічне походження, а в деяких випадках, бути живими організмами.

Метою доклінічних досліджень цих речовин є отримання даних щодо безпечності їх застосування для здоров'я людини.

Ця настанова стосується доклінічних досліджень безпечності лікарських засобів, що виготовляються з метою їх реєстрації або ліцензування.

НОРМАТИВНІ ПОСИЛАННЯ

1. Закон України про лікарські засоби.

2. Directive 2004/10/EC of the European Parliament and of the Council of 11 February 2004 on the harmonisation of laws, regulations and administrative provisions relating to the application of the principles of good laboratory practice and the verification of their applications for tests on chemical substances.

ТЕРМІНИ ТА ВИЗНАЧЕННЯ ПОНЯТЬ

Наведені у цьому розділі визначення застосовують до термінів, які використовують у цій настанові.

Відхилення від плану (протоколу) дослідження (study plan deviation)

Непередбачений заздалегідь відступ від плану (протоколу) дослідження після дати початку дослідження.

Первинні (вихідні) дані (raw data)

Всі оригінальні записи та документація дослідницької установи або завірені їх копії, які є результатом оригінальних спостережень та дій у ході дослідження. Первинні дані також можуть включати, наприклад, фотографії, мікрофільми або копії мікрофіш, інформацію для зчитування на комп'ютері, надиктовані спостереження, записи даних з автоматизованих приладів або будь-яких інших засобів збереження інформації, визнані здатними безпечно зберігати інформацію протягом визначеного часу.

Головний дослідник (principal investigator)

Особа, яка при проведенні багатоцентрових дослідженнях діє від імені керівника дослідження та несе відповідальність за делеговану їй фазу дослідження. Відповідальність керівника дослідження за проведення дослідження в цілому не може бути делеговано головному досліднику (ам); це стосується плану дослідження та поправок до нього, затвердження кінцевого звіту, та гарантії того, що виконуються всі відповідні принципи належної лабораторної практики.

Головний графік робіт (master schedule)

Узагальнена інформація для оцінки робочого навантаження та від стеження досліджень, що проводяться дослідницькою установою.

Дата завершення дослідження (study completion date)

Дата підпису керівником дослідження заключного звіту.

Дата закінчення експерименту (experimental completion date)

Дата отримання останніх даних дослідження.

Дата початку дослідження (study initiation date)

Дата підпису керівником дослідження плану дослідження.

Дата початку експерименту (experimental starting date)

Дата отримання перших даних дослідження.

Доклінічне дослідження безпечності для здоров'я людини (non-clinical health safety study)

Експеримент або набір експериментів, якими тест-зразок випробовується в лабораторних умовах для отримання даних щодо його властивостей та/або безпечності, з метою подання на розгляд до відповідних регуляторних органів.

Дослідницька установа (test facility)

Персонал, приміщення та обладнання, необхідні для проведення доклінічних досліджень безпечності для здоров'я людини та довкілля. Для багатоцентрових досліджень, що проводяться в більш ніж одному підрозділі (установі), дослідницька установа включає місцезнаходження керівника дослідження та всі окремі місця проведення досліджень, що окремо або в сукупності можуть розглядатись як дослідницькі установи.

Керівник дослідження (study director)

Особа, що повністю відповідає за проведення доклінічного дослідження безпечності тест-зразка для здоров'я людини та довкілля

Керівництво дослідницької установи (test facility management)

Особа/и, що має відповідні повноваження і відповідає за організацію та функціонування дослідницької установи відповідно до принципів належної лабораторної практики.

Керівництво дослідницького підрозділу (при проведенні багатоцентрових досліджень) (test site management)

Особа/и, що відповідає за забезпечення виконання фаз/й дослідження відповідно до принципів належної лабораторної практики.

Короткострокове дослідження (short-term study)

Дослідження, що має короткий термін тривалості і проводиться за загальноприйнятими рутинними методами.

Дослідницький підрозділ для богатоцентрових досліджень (test site)

Місце(місця) виконання фаза/й дослідження.

Належна лабораторна практика (Good laboratory practice, GLP)

Система якості, пов'язана з організаційним процесом та умовами, за яких доклінічні дослідження безпечності для здоров'я людини та довкілля плануються, виконуються, контролюються, документуються, оформляються у вигляді звіту та зберігаються в архіві.

Носій (vehicle)

Будь-який агент, що застосовується для змішування, диспергування, розчинення тест-зразка або референс-зразка з метою полегшення введення/нанесення їх до тест-системи.

План (протокол) дослідження (study plan)

Документ, що визначає мету і схему проведення дослідження, та включає будь-які поправки до нього

Поправки до плану (протоколу) дослідження (study plan amendment)

Передбачена зміна плану (протоколу) дослідження після дати початку дослідження.

Проба (specimen)

Будь-який матеріал, отриманий з тест-системи для дослідження, аналізу або зберігання.

Програма забезпечення якості (quality assurance programme)

Визначена система, що включає незалежний від дослідження, що проводиться персонал, і гарантує керівництву дослідницької установи відповідність принципам належної лабораторної практики.

Референс-зразок (контрольний зразок) (reference item (control item)

Будь-який продукт, що використовується для порівняння з тест-зразком.

Серія (batch means)

Певна кількість тест-зразка або референс-зразка, вироблена протягом певного виробничого циклу, таким чином, що можна сподіватись, що вона матиме однакові властивості та відповідно ідентифікована.

Спонсор (sponsor)

Суб'єкт, що ініціює, забезпечує та/або подає на розгляд регламентуючих органів дані доклінічного дослідження лікарських засобів щодо їх безпечності для здоров'я людини.

Стандартна операційна процедура (standard operating procedures (SOPs)

Документально оформлена процедура, що описує, як проводити дослідження або дії, не деталізовані планом (протоколом) досліджень або методичними посібниками з проведення досліджень.

Тест-система (test system)

Будь-яка біологічна, хімічна або фізична система або їх комбінація, що використовується в дослідженні.

Тест-зразок (test item)

Продукт, що є предметом дослідження.

ПРИНЦИПИ НАЛЕЖНОЇ ЛАБОРАТОРНОЇ ПРАКТИКИ

1 Організація дослідницької установи та персонал

1.1 Обов'язки керівництва дослідницької установи

1.1.1 Кожний керівник дослідницької установи повинен забезпечити дотримання принципів належної лабораторної практики.

1.1.2 До переліку обов'язків керівника дослідницької установи входить щонайменше:

(а) забезпечення наявності в дослідницькій установі положення, яким визначається особа/особи, на які покладаються обов'язки керівництва, визначені принципами належної лабораторної практики;

(б) забезпечення наявності достатньої кількості кваліфікованого персоналу, відповідних приміщень, обладнання та матеріалів для своєчасного і належного проведення дослідження;

(в) забезпечення ведення записів щодо кваліфікації, навчання, досвіду та посадових інструкцій для кожного спеціаліста та технічного працівника;

(г) гарантування чіткого розуміння персоналом функцій, які потрібно виконувати та, за необхідності, проведення навчання щодо виконання цих функцій;

(д) забезпечення наявності і дотримання відповідних технічно валідованих стандартних операційних процедур, схвалення всіх первинних та переглянутих стандартних операційних процедур;

(е) забезпечення наявності програми забезпечення якості та призначення персоналу забезпечення якості, зобов'язаного гарантувати виконання досліджень відповідно до принципів належної лабораторної практики;

(є) перед початком кожного дослідження призначення керівника дослідження, що має відповідну кваліфікацію, підготовку та досвід. Заміщення керівника дослідження повинно проводитись відповідно до встановленої процедури та бути документально підтверджено;

(ж) для багатоцентрового дослідження, у разі необхідності, - призначення. головного дослідника, який відповідно підготовлений, кваліфікований, має досвід керування дорученою фазою(ами) дослідження. Заміна головного дослідника повинна здійснюватись відповідно до встановленої процедури і бути документально підтвердженою;

(з) забезпечення наявності плану дослідження, документально затвердженого керівником дослідження;

(і) забезпечення узгодження керівником дослідження плану дослідження з персоналом гарантії якості;

(ї) зберігання історичного файлу всіх стандартних операційних процедур;

(й) призначення особи, відповідальної за ведення архіву(вів);

(к) забезпечення ведення головного графіку робіт;

(л) належне забезпечення дослідницької установи, що відповідає вимогам дослідження; (м) забезпечення чіткої лінії взаємозв'язку між керівником дослідження, головним дослідником, програмою забезпечення якості та персоналом дослідження при проведенні багатоцентрових досліджень;

(н) переконатись, що тест-зразок і референс-зразок відповідним чином охарактеризовані;

(о) визначення процедур гарантії того, що комп'ютерні системи відповідають їх призначенню, є валідованими, використовуються та підтримуються у відповідності до принципів належної лабораторної практики.

1.1.3 Якщо фаза(и) (багатоцентрового) дослідження виконується у визначеному дослідницькому підрозділі, на керівника дослідницького підрозділу (у разі призначення) мають покладатись зазначені вище обов'язки, за винятками: п.п. (є), (з), (і), (м) підрозділу 1.1.2.

1.2. Обов'язки керівника дослідження

1.2.1 Керівник дослідження одноосібне контролює дослідження та відповідає за проведення дослідження в цілому та заключний звіт.

1.2.2 Ці обов'язки повинні включати, але не обмежуватись, наведеними нижче функціями, а саме, керівник дослідження повинен:

(а) затверджувати датованим підписом план дослідження та будьякі поправки до нього;

(б) гарантувати своєчасне отримання персоналом забезпечення якості копії плану дослідження і всіх поправок до нього, ефективно взаємодіяти з персоналом гарантії якості під час проведення дослідження;

(в) гарантувати доступність плану дослідження, поправок, та стандартних операційних процедур для персоналу, що бере участь у дослідженні;

(г) визначати та описувати у плані дослідження та заключному звіті багато-центрових досліджень роль кожного головного дослідника, дослідницької установи та дослідницького підрозділу, залучених до проведення випробувань;

(д) забезпечувати дотримання процедур, визначених планом дослідження, давати оцінку та документально підтверджувати наявність впливу будь-яких відхилень від плану дослідження на якість та цілісність дослідження, за необхідності здійснювати, відповідні заходи по їх усуненню; підтверджувати відхилення від стандартних операційних процедур в ході проведення дослідження;

(е) гарантувати, що всі отримані первинні дані повністю зафіксовані на матеріальному носії і записані;

(є) забезпечувати перевірку комп'ютеризованих систем, що використовуються у дослідженні;

(ж) підписувати і датувати заключний звіт на знак відповідальності за достовірність даних та визначення ступеня відповідності дослідження принципам належної лабораторної практики;

(з) забезпечувати передачу до архіву плану дослідження, заключного звіту, первинних даних і супровідних матеріалів після завершення (або припинення) дослідження.

1.3. Обов'язки головного дослідника

Головний дослідник гарантує, що доручені йому фази дослідження виконуються у відповідності до прийнятих принципів належної лабораторної практики.

1.4. Обов'язки персоналу, що проводить дослідження

1.4.1 Персонал, залучений до проведення дослідження, повинен бути обізнаним з тією частиною принципів належної лабораторної практики, що стосується його участі у дослідженні.

1.4.2. Персонал, що проводить дослідження, повинен мати доступ до плану дослідження та стандартних операційних процедур, що стосуються досліджень, які він проводить. Він несе відповідальність за дотримання приписів, визначених цими документами. Будь-які відхилення від цих приписів повинні документуватись та повідомлятись безпосередньо керівнику дослідження та/або, за необхідності, головному досліднику.

1.4.3. Весь персонал дослідження відповідальний за негайну та безпомилкову реєстрацію вихідних даних відповідно до принципів належної лабораторної практики і несе відповідальність за їх якість.

1.4.4. Персонал, що проводить дослідження, повинен вживати заходів перестороги для запобігання ризику для свого здоров'я та забезпечення цілісності дослідження. Вони повинні повідомляти відповідальну особу про будь-які суттєві відхилення у стані здоров'я або медичних показниках з метою їх усунення від процедур, здатних вплинути на дослідження.

2. Програма забезпечення якості

2.1. Загальні положення

2.1.1. Дослідницька установа повинна мати документально затверджену програму забезпечення якості, яка б гарантувала, що дослідження проводяться відповідно до принципів належної лабораторної практики.

2.1.2. Програма забезпечення якості повинна виконуватись призначеною особою/особами, обізнаними з процедурами дослідження і підзвітними безпосередньо керівництву дослідницької установи.

2.1.3. Ця особа(и) не повинна(і) залучатись до проведення дослідження.

2.2. Обов'язки персоналу забезпечення якості

Обов'язки персоналу забезпечення якості включають (але не обмежуються) наведені нижче функції:

(а) зберігати копії всіх затверджених планів досліджень та стандартних операційних процедур, що використовуються дослідницькою установою, і мати доступ до копії останнього головного графіку робіт;

(б) підтверджувати, що план дослідження містить інформацію, необхідну для дотримання принципів належної лабораторної практики. Це підтвердження має бути задокументованим;

(в) проводити перевірки з метою встановлення, що всі дослідження проводяться відповідно до принципів належної лабораторної практики, план дослідження та стандартні операційні процедури є доступними для персоналу, що проводить дослідження, і їх дотримується. Перевірки можуть бути трьох типів, визначених стандартними операційними процедурами програми гарантії якості:

- перевірки дослідження,

- перевірки установи,

- перевірки процесу.

Записи таких перевірок повинні зберігатись;

(г) перевіряти заключний звіт для підтвердження, що методи, процедури та спостереження точно та повністю описані, і що результати, наведені у звіті, точно та повністю відображають первинні дані досліджень;

(д) своєчасно письмово повідомляти керівництво дослідницької установи та керівника дослідження і, за необхідності, головного дослідника та керівників відповідних підрозділів про результати перевірки;

(е) готувати та підписувати висновки, що долучаються до заключного звіту, якими визначаються типи проведених перевірок із зазначенням дати, фаз(и) дослідження, що перевірялось, дати надання звіту за результатами перевірок керівництву, керівнику дослідження і, за необхідності, головному досліднику. Цей висновок має також слугувати підтвердженням, що заключний звіт відображає первинні дані.

3. Приміщення

3.1. Загальні положення

3.1.1. Дослідницька установа повинна бути належних розмірів, конструкції та розташування, які б відповідали вимогам дослідження і зводили до мінімуму незручностей, здатних вплинути на достовірність дослідження.

3.1.2. План дослідницької установи повинен забезпечувати відповідний ступінь розподілу різних видів діяльності з метою створення умов для належного проведення кожного дослідження.

3.2. Приміщення для тест-систем

3.2.1. Дослідницька установа повинна мати достатню кількість приміщень або площ для забезпечення роз'єднання тест-систем та відокремлення окремих досліджень, включаючи приміщення для роботи з речовинами чи організмами, що вважаються біологічно небезпечними або є припущення, що вони такими є.

3.2.2. Мають бути відповідні кімнати або площі для діагностики, лікування та контролю захворювань, щоб уникнути неприйнятного погіршення стану тест-системи.

3.2.3. Мають бути кімнати чи площі для зберігання обладнання і. матеріалів. Вони мають бути відокремлені від кімнат чи площ, у яких утримуються тест-системи, та бути забезпечені відповідним захистом від інвазії, забруднення та/або ушкодження.

3.3. Приміщення для тест-зразків та референс-зразків

3.3.1. Для попередження забруднень чи плутанини щодо тест-зразків і референс-зразків мають бути окремі кімнати чи площі для їх отримання та зберігання, а також для змішування з розчинником.

3.3.2. Кімнати чи площі для зберігання тест-зразків повинні бути відокремлені від приміщень, у яких утримуються тест-системи. Вони мають повністю відповідати умовам збереження ідентичності, концентрації, чистоти та стабільності тест-зразків і гарантувати надійне збереження небезпечних речовин.

3.4. Приміщення архіву

Приміщення архіву має забезпечувати надійне зберігання, пошук планів досліджень, вихідних даних, заключних звітів, тест-зразків і проб. План архіву та умови архівування повинні захищати його вміст від передчасного псування.

3.5. Видалення відходів

Збір та утилізація відходів повинні проводитися таким чином, щоб не наражати на небезпеку цілісність дослідження. Це означає забезпечення належними засобами накопичення, збереження та утилізації відходів, а також процедури дезінфекції і транспортування.

4. Обладнання, матеріали та реагенти

4.1. Устаткування, включаючи валідовані комп'ютеризовані системи, що використовуються для одержання, збереження і пошуку даних, а також для контролю факторів довкілля, що стосуються дослідження, має бути належним чином розміщене і мати відповідну конструкцію й адекватні можливості.

4.2. Устаткування, що використовується в дослідженні, повинно періодично перевірятись, очищуватись, обслуговуватись та калібруватись відповідно до стандартних операційних процедур. Всі зазначені операції мають письмово реєструватись. Калібрування, в разі необхідності, має проводитись відповідно до національних чи міжнародних стандартів вимірювання.

4.3. Устаткування і матеріали, що використовуються у дослідженні, не повинні здійснювати негативний вплив на тест-системи.

4.4. Хімічні речовини, реактиви і розчини повинні бути промарковані для їх ідентифікації (якщо необхідно, із зазначенням концентрації) із зазначенням терміну придатності і специфічних умов зберігання. Повинна бути інформація про джерело, дату виготовлення та стабільність. Термін придатності може бути подовжено на основі оцінки чи аналізу, підтверджених документально.

5. Тест-системи

5.1 Фізичні/хімічні тест-системи

5.1.1. Устаткування, що використовується для одержання фізичних/хімічних даних, повинно бути відповідним чином розміщене, мати відповідну конструкцію й необхідну продуктивність.

5.1.2. Повинна бути забезпечена цілісність фізичних/хімічних тест-систем.

5.2 Біологічні тест-системи

5.2.1. З метою забезпечення якості даних необхідно визначити та дотримуватись належних умов збереження, розміщення, обслуговування та догляду біологічних тест-систем.

5.2.2. Щойно отримані тваринні або рослинні тест-системи мають бути ізольовані до оцінки стану їх здоров'я. У разі будь-яких випадків захворювання чи смертності дана партія не повинна використовуватись у дослідженнях і має бути знищена. На момент початку дослідження тест-системи не повинні бути хворими або у стані, здатному вплинути на результат або проведення дослідження. Тест-системи, що є хворими або зазнали ушкоджень в ході дослідження, повинні бути ізольовані та вилікувані, якщо це необхідно для збереження цілісності дослідження. Будь-який діагноз або проведене лікування до або під час дослідження має бути письмово зареєстровано.

5.2.3. Мають зберігатись записи щодо джерела постачання, дати надходження, стану тест-систем на момент отримання.

5.2.4. До початку уведення/нанесення тест-зразків або референс-зразків біологічні тест-системи повинні підлягати акліматизації до умов середовища проведення дослідження протягом відповідного періоду часу.

5.2.5. Вся інформація, необхідна для правильної ідентифікації тест-системи, повинна знаходитись на місці її утримання або на контейнерах. Будь-яке переміщення окремої тест-системи з місця її утримання або контейнера під час проведення дослідження повинно бути належним чином зазначене.

5.2.6. Через визначені проміжки часу місця утримання або контейнери для тест-систем повинні чиститись та підлягати санітарній обробці. Будь-який матеріал, що контактує з тест-системою, не повинен містити забруднень, рівень яких здатний вплинути на дослідження. Підстилка для тварин повинна замінюватись відповідно до правил догляду за тваринами. Використання засобів боротьби з паразитами повинно документуватися.

6. Тест-зразки та референс-зразки

6.1. Одержання, поводження, відбір та зберігання

6.1.1. Повинні вестись записи, що включають характеристику тест-зразків і референс-зразків, дату їх одержання, термін придатності, кількість, що одержана та використана у дослідженні.

6.1.2. Повинні бути визначені процедури поводження, відбору та зберігання для цих зразків з метою забезпечення їх гомогенності та стабільності на належному рівні, а також запобігання можливого забруднення і плутаний.

6.1.3. На контейнерах для зберігання має бути інформація щодо ідентифікації, терміну придатності та особливості умов зберігання.

6.2 Характеристики

6.2.1. Кожний тест-зразок і референс-зразок мають бути відповідним чином маркований (наприклад, код, реєстраційний номер (номер CAS), назва, біологічні параметри).

6.2.2. Для кожного дослідження повинні бути відомі ідентифікаційні характеристики тест-зразка та референс-зразка, включаючи номер серії, чистоту, склад, концентрацію та ін.

6.2.3. Якщо тест-зразок надається спонсором, повинен існувати механізм, розроблений спонсором спільно із дослідницькою установою для підтвердження ідентичності тест-зразка, що є предметом дослідження.

6.2.4. Для всіх досліджень має бути інформація щодо стабільності тест-зразка та референс-зразка при їх зберіганні та в умовах проведення дослідження.

6.2.5. Якщо досліджувані речовини вводяться або наносяться в розчині/носії, має бути визначена однорідність, концентрація і стабільність тест-зразка в цьому розчині/носії.

6.2.6. Для всіх досліджень, крім короткострокових, повинні зберігатись проби для аналітичних досліджень кожної серії тестзразка.

7. Стандартні операційні процедури

7.1. Дослідницька установа повинна мати написані і затверджені керівництвом установи стандартні операційні процедури, призначені для забезпечення якості та цілісності даних, отриманих дослідницькою установою. Переглянуті і виправлені стандартні операційні процедури мають затверджуватись керівництвом установи.

7.2. Кожний окремий підрозділ або ділянка дослідницької установи повинні мати доступні для використання поточні стандартні операційні процедури, що стосуються їх діяльності. Друковані видання, аналітичні методи, статті та посібники можуть використовуватись, як додатки до стандартних операційних процедур.

7.3. Відхилення від дій, описаних в стандартних операційних. процедурах, що мали місце у ході дослідження, повинні бути зареєстровані та визнані керівником дослідження а, за необхідності, головним дослідником.

7.4. Стандартні операційні процедури повинні охоплювати, але не обмежуватись зазначеними нижче категоріями діяльності дослідницької установи. Деталі, наведені під кожним заголовком, мають розглядатись як ілюстративні приклади.

7.4.1. Тест-зразок і референс-зразок Отримання, ідентифікація, маркування, поводження, відбір зразків та зберігання.

7.4.2. Апаратура, матеріали та реактиви

(а) апаратура: використання, обслуговування, очищення та калібрування;

(б) комп'ютеризовані системи: валідація, використання, обслуговування, безпека, контроль за внесенням змін, дублювання створення резервних копій;

(в) матеріали, реактиви і розчини: приготування та маркування

7.4.3. Ведення записів, підготовка звіту, зберігання та повернення Кодування досліджень, збір даних, підготовка звітів, системи індексації, обробка даних, включаючи використання комп'ютеризованих систем.

7.4.4. Тест-система (в разі необхідності)

(а) підготовка приміщень та забезпечення належних умов довкілля для тест-системи;

(б) процедури отримання, передачі, належного розміщення, характеристики, ідентифікації та догляду за тест-системою;

(в) підготовка тест-систем, спостереження та аналізи перед, під час та після завершення дослідження.

(г) поводження з окремими тест-системами, які під час проведення дослідження виявлені помираючими або мертвими;

(д) збір, маркування та обробка окремих зразків, включаючи розтин трупа та гістологічні дослідження;

(е) розподіл та розміщення тест-систем на місці проведення дослідження.

7.4.5. Процедури гарантії якості Дії персоналу гарантії якості щодо планування, розподілу складання графіка, проведення досліджень, підготовки документації та інспекторських перевірок.

8. Проведення дослідження

8.1. План дослідження

8.1.1. Перед початком кожного дослідження має бути написаний план дослідження, затверджений датованим підписом керівника дослідження та узгоджений з персоналом служби забезпечення якості щодо відповідності принципам GLP згідно пункту 1.2.2 (б). План дослідження повинен також бути узгоджений керівником дослідницької установи та спонсором, якщо це передбачено національним законодавством або законодавством країни, в якій проводиться дослідження.

8.1.2. (а) поправки до плану дослідження повинні бути обґрунтовані і затверджені датованим підписом керівника дослідження та зберігатися з планом дослідження;

(б) відхилення від плану дослідження повинні бути описані, пояснені, визнані, своєчасно та своєчасно датовані керівником дослідження та/або головним дослідником(ами) і зберігатися з первинними даними.

8.1.3. Для короткострокових досліджень може використовуватись загальний план досліджень з додатком стосовно конкретного дослідження

8.2. Зміст плану дослідження

8.2.1. План дослідження повинен містити але не обмежуватись наступною інформацією:

1. Назви дослідження, тест-зразка та референс-зразка

(а) описова назва;

(б) визначення мети і характеру дослідження;

(в) ідентифікація тест-зразка за кодом чи назвою (IUPAC; CAS номер, біологічні параметри, та ін.);

(г) дані про референс-зразок, що має використовуватися.

8.2.2. Інформація, що стосується спонсора та дослідницької установи:

(а) назва та адреса спонсора;

(б) назва та адреса кожної дослідницької установи та проведення дослідницьких підрозділів (залучених до випробувань);

(в) прізвище та адреса керівника дослідження;

(г) прізвище та адреса головного дослідника (ів) та фаз(и) дослідження, делеговані керівником дослідження головному досліднику(ам).

8.2.3. Дати: (а) дата затвердження плану дослідження підписом керівника дослідження, дати узгодження плану дослідження підписами керівника дослідницької установи та спонсора, якщо це передбачено національним законодавством або законодавством країни, в якій проводиться дослідження;

(б) заплановані дати початку та закінчення дослідження.

8.2.4. Методи дослідження Посилання на використані методичні рекомендації OECD або інші настанови щодо проведення досліджень та методів, що мають використовуватися.

8.2.5. Передумови (якщо використовуються)

(а) обґрунтування вибору тест-системи;

(б) характеристика тест-системи, із зазначенням виду, штаму, підштаму, джерела надходження, кількості, меж коливання ваги, статі, віку та іншої необхідної інформації;

(в) спосіб уведення та обґрунтування його вибору;

(г) рівні доз та/або концентрацій, частота і тривалість введення/ нанесення;

(д) детальна інформація щодо дизайну експерименту, включаючи хронологічний опис процедур дослідження, всіх методів, матеріалів і умов, типу і періодичності аналізів, вимірювань, спостережень і досліджень, що повинні проводитись, та статистичні методи, що мають бути використані (якщо такі є).

8.2.6. Реєстрація даних Перелік даних, що мають бути отримані.

8.3. Проведення дослідження

8.3.1. Кожне дослідження повинне мати свій індивідуальний код, який має бути на всіх зразках, що стосуються даного дослідження. Зразки, відібрані в ході дослідження, повинні бути марковані для підтвердження їх походження. Така ідентифікація забезпечує можливість від стеження зразків і досліджень.

8.3.2. Дослідження має проводитись відповідно до плану дослідження.

8.3.3. Всі дані, отримані в ході дослідження, повинні негайно безпосередньо, точно і розбірливо реєструватись особою, яка їх отримує. Ці записи мають бути підписані і датовані.

8.3.4. Будь-яке виправлення вихідних даних має робитись таким чином, щоб можна було відтворити попередній запис, а також вказуватись причина виправлення, дата і підпис особи, що вносить ці виправлення.

8.3.5. Дані, що безпосередньо вносяться в комп'ютер, повинні бути ідентифіковані в момент введення особою(ами), що відповідає(ють) за пряме внесення даних. Для відстеження всіх змін даних досліджень без втрати вихідних даних комп'ютеризовані системи повинні забезпечувати можливість отримання повних звітів щодо операцій з даними. Необхідно забезпечити можливість ідентифікації особи, що вносила зміни до вихідних даних, наприклад за допомогою електронного датування та підпису. Необхідно зазначати причину внесення таких змін.

9. Звіт за результатами дослідження

9.1. Загальні положення

9.1.1. За результатами кожного дослідження має бути підготовлений заключний звіт. Якщо це короткострокове дослідження, до стандартного заключного звіту має додаватись розширена інформація щодо конкретного дослідження.

9.1.2. Звіти головних дослідників або науковців, залучених до дослідження, повинні бути ними підписані і датовані.

9.1.3. Заключний звіт має бути підписаний і датований керівником дослідження, що засвідчує його відповідальність за достовірність даних. Також має зазначатись ступінь відповідності принципам належної лабораторної практики.

9.1.4. Виправлення та доповнення до заключного звіту повинні бути у вигляді поправок, в яких чітко зазначається причина виправлення або доповнення. Поправки мають бути підписані і датовані керівником дослідження.

9.1.5. Переформатування заключного звіту згідно вимог до документів, що подаються до національних реєстраційних чи керівних установ, не вважається виправленням, доповненням або поправкою до заключного звіту.

9.2. Зміст заключного звіту

Заключний звіт повинен містити, але не обмежуватись наступною інформацією:

9.2.1. Назва дослідження, тест-зразка та референс-зразка

(а) описова назва

(б) ідентифікація тест-зразка за кодом чи назвою (IUPAC, CAS номер, біологічні параметри, та ін.)

(в) ідентифікація референс-зразка за назвою

(г) характеристика тест-зразка, включаючи чистоту, стабільність та однорідність.

9.2.2. Інформація стосовно спонсора та дослідницької установи

(а) назва та адреса спонсора

(б) назви та адреси дослідницьких установ та дослідів дослідницьких підрозділів

(в) прізвище та адреса керівника дослідження

(г) прізвища та адреси головного дослідника(ів) та доручених їм фаз(и) дослідження, в разі необхідності

(д) прізвища та адреси науковців, звіти яких було включено до заключного звіту.

9.2.3. Дати Дати початку та завершення експерименту.

9.2.4. Висновки Висновки служби забезпечення якості із переліком типів та дат проведених перевірок, а також дати надання звітів про результати перевірок керівництву дослідницької установи, керівнику дослідження та головному досліднику (для баготоцентрових досліджень). Ці висновки також мають бути підтвердженням того, що заключний звіт відображає первинні дані.

9.2.5. Опис матеріалів та методів дослідження

(а) опис використаних методів та матеріалів

(б) посилання на методичні рекомендації OECD чи інші настанови щодо проведення досліджень або методи.

9.2.6. Результати

(а) резюме результатів

(б) вся інформація та дані, необхідні відповідно до плану дослідження

(в) викладення результатів, включаючи обчислення і визначення статистичної значущості

(г) оцінка та обговорення результатів і, за необхідності, висновки.

9.2.7. Зберігання Визначення місця, де мають зберігатися план дослідження, тест-зразок і референс-зразок, проби, первинні данні та заключний звіт.

10. Зберігання та забезпечення цілості звітів і матеріалів дослідження

10.1. В архіві протягом часу, визначеного відповідним органом, має зберігатись наступне:

(а) план дослідження, первинні данні, проби тест-зразків та референс-зразків, заключний звіт за результатами кожного дослідження;

(б) звіти всіх перевірок, здійснених згідно програми забезпечення якості, а також головного графіку робіт;

(в) записи щодо кваліфікації, навчання, досвіду роботи та функціональних обов'язків персоналу;

(г) звіти та журнали щодо обслуговування та калібрування апаратури;

(д) документація, щодо валідації комп'ютеризованих систем;

(е) історичний файл всіх стандартних операційних процедур;

(є) звіти з моніторингу довкілля;

За відсутності вимог щодо періоду зберігання матеріалів дослідження, остаточне місце їх знаходження має бути задокументоване. Якщо проби тест-зразків та референс-зразків або інші зразки з будь-яких причин утилізуються до завершення терміну зберігання, це має бути обґрунтовано та задокументовано. Проби тест-зразків та референс-зразків мають зберігатись настільки довго, наскільки їхня якість дозволяє провести їх оцінку.

10.2. Матеріали, що зберігаються в архіві, повинні мати свої індекси для удосконалення організації їх збереження, цілісності та пошуку.

10.3. Доступ до архіву можуть мати співробітники, уповноважені керівником установи. Рух матеріалів в архів та з архіву має бути належним чином задокументований.

10.4. Якщо дослідницька установа або архів, з яким підписано контракт, припиняє існування і не має юридичного наступника, архів має бути передано до архіву спонсора дослідження.

ПЕРЕЛІК
редакційних змін та доповнень(1)

__________
(1) Див. також розділ "Національний вступ".

До цієї настанови було внесено окремі зміни щодо настанови з GLP ЄС, зумовлені правовими вимогами і прийнятими гармонізованими нормативними документами Редакційні зміни і додаткову інформацію було долучено безпосередньо у пункти, до яких вони відносяться, позначено іншим шрифтом.

Технічні відхилення зазначені у розділі "Національний вступ".

До настанови внесено такі редакційні зміни та додаткову інформацію:

- назву цієї настанови наведено відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів";

- зміст принципів належної лабораторної практики викладений не у вигляді додатка I до настанови GLP ЄС OECD, а як складова основного змісту;

- за структурою настанови не передбачено нумерацію підрозділів "Сфера застосування" та "Терміни та визначення понять";

- підрозділи і пункти нумеровано в межах кожного розділу, наприклад, пункт 1 підрозділу 1.1 директиви ЄС в цій настанові нумерується як 1.1.1;

- позначення підпунктів латиною замінені на позначення українською абеткою;

- додатково введені такі структурні елементи настанови, як "Національний вступ", "Нормативні посилання", "Перелік редакційних змін та доповнень", "Бібліографія", оформлені згідно до вимог державних стандартів України: ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладення, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" та ДСТУ 1.7-2001 "Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів";

- усі терміни та визначення понять наведені за абеткою у розділі "Терміни та визначення понять".

Оскільки ця настанова стосується лише доклінічних досліджень лікарських засобів для людини і не поширюється на неклінічні дослідження безпечності для людини та довкілля речовин, які містяться у пестицидах, косметичних виробах, ветеринарних препаратах, а також у домішках до харчових продуктів і кормів та промислових хімічних речовинах, до тексту настанови внесено наступні зміни:

- у підрозділі "Сфера застосування" виключено абзац: "Неклінічні дослідження безпечності для здоров'я людини та оточуючого середовища, охоплені принципами належної лабораторної практики включають роботи, що виконуються в лабораторії, теплиці та в полі";

- вираз "неклінічні випробування безпечності для людини та довкілля речовин" в тексті настанови замінений на "доклінічні дослідження безпечності лікарських засобів";

- з тексту настанови вилучено слова "пестициди", "харчові та кормові домішки", "вироби косметики", "ветеринарні препарати", "промислові хімічні речовини", "регламентація промислових хімічних речовин".

- вилучено п. 7 підрозділу 7.5.2 та останнє речення п. 6.5 розділу 6, що стосуються неклінічних польових досліджень хімічних речовин.

До цієї настанови не включено:

- додаток II частина А (анульована настанова та поправка до неї);

- додаток II частина Б (кінцеві терміни для внесення змін у національні законодавства);

- додаток III (кореляційна таблиця).

БІБЛІОГРАФІЯ

1. Закон України про лікарські засоби.

2. Council Directive 86/609/EEC of 24 November 1986 on the approximation of laws, regulations and administrative provisions of the Member States regarding the protection of animals used for experimental and other scientific purposes.

3. Commission Directive 2003/63/EC of 25 June 2003 amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use.

4. Directive 2003/65/EC of the European Parliament and of the Council of 22 July 2003 amending Council.

5. Directive 2004/2 7/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 amending Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use.

6. Note for guidance on stability testing: stability testing of new drug substances and products CPMP/ICH/2736/99 (Q1A R).

7. Directive 2004/9/EC of the European Parliament and of the Council of 11 February 2004 on the inspection and verification of good laboratory practice (GLP).

8. Directive 2004/1 O/EC of the European Parliament and of the Council of 11 February 2004 on the harmonisation of laws, regulations and administrative provisions relating to the application of the principles of good laboratory practice and the verification of their applications for tests on chemical substances.

9. Council Directive 87/18/EEC of 18 December 1986 on the harmonisation of laws, regulations and administrative provisions relating to the application of principles of good laboratory practice and the verification of their applications for tests on chemical substances.

10. Council Directive 67/548/EEC of 27 June 1967 on the approximation of laws, regulations and administrative provisions relating to the classification, packaging and labelling of dangerous substances.

11.

12. Note for Guidance on single toxicity / EudraLex. - V. 3B.

13. Note for Guidance on repeated dose toxicity. / CPMP/SWP/1042/99.

14. Duration of chronic toxicity in animals (rodent and non- rodent toxicity testing / CPMP/ICH/300/95 (ICH S4A).

15. Guidance on specific aspects of regulatory genotoxicity tests for pharmaceuticals / CPMP/ICH/141/95 (ICH S2A).

16. Genotoxicity: a standard battery for genotoxicity testing of pharmaceuticals /CPMP/ICH/174/95 (ICH S2B).

17. Guideline on the need for carcinogenicity studies of pharmaceuticals / CPMP/ICH/140/95 (ICH S1A).

18. Carcinogenicity: testing for carcinogenicity of pharmaceuticals / CPMP/ICH/299/95 (ICH S 1B).

19. Dose selection for carcinogenicity studies of pharmaceuticals / CPMP/ICH/3 83/95 (ICH SIC).

20. Addendum to Note for Guidance on dose selection for carcinogenicity studies of pharmaceuticals: addition of a limit dose and related doses / CPMP/ICH/366/96 (ICH SIC [1]).

21. Points to consider on the Non-clinical assessment of the carcinogenic potential of human insulin analogues / CPMP/SWP/3 72/01.

22. Reproductive toxicity: detection oftoxicity toreproduction for medicinal products including toxicity to male fertility / CPMP/ICH/3 86/95 (ICH S5A); CPMP/ICH/136/95 (ICH S5B).

23. Points to consider on the Need for reproduction studies in the development of human insulin analogus / CPMP/SWP/2600/01.

24. Note for Guidance on non-clinical local tolerance testing of medicinal products / CPMP/SWP/2145/00.

25. Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals / CPMP/ICH/302/95 (ICH S6).

26. Note for Guidance on the preclinical evaluation of anti- cancer medicinal products / CPMP/SWP/997/96.

27. Replacement of animal studies by in-vitro models / CPMP/SWP/728/95.

Ключові слова: безпечність лікарських засобів, гарантія якості, доклінічні дослідження, належна лабораторна практика, стандартні операційні процедури.

НАСТАНОВА
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Належна практика дистрибуції
СТ-Н МОЗУ 42-1.0:2014

ПЕРЕДМОВА

ПЕРЕДМОВА ДО ДОКУМЕНТА
"Guidelines of 7 March 2013 on Good Distribution Practice of Medicinal Products for Human Use (2013/C 68/01)"

Ця настанова ґрунтується на статтях 84 та 85(b)(3) Директиви 2001/83/EC Європейського Парламенту та рішенні Ради ЄС від 6 листопада 2001 року щодо правил Співтовариства стосовно лікарських засобів для людини1 (Директива 2001/83/EC).

__________
1 OJ L 311, 28.11.2001, p. 67.

Оптова торгівля лікарських засобів є важливою діяльністю в інтегрованому ланцюгу постачання. Сучасна мережа дистрибуції лікарських засобів постійно ускладнюється та залучає все ширше коло учасників. У цій настанові викладені відповідні інструменти, щоб допомогти підприємствам оптової торгівлі здійснювати їх діяльність та запобігти потраплянню фальсифікованих лікарських засобів до легального ланцюга постачань (Дотримання положень цієї настанови буде забезпечувати контроль ланцюга дистрибуції і, таким чином, збереження якості та цілісності лікарських засобів).

Згідно зі статтею 1(17) Директиви 2001/83/EC дистрибуція лікарських засобів - це діяльність, що включає закупівлю, зберігання, постачання або експорт лікарських засобів, за виключенням постачання лікарських засобів кінцевому споживачу. Таку діяльність здійснюють разом із виробниками або їх представниками, імпортерами, іншими підприємствами оптової торгівлі або фармацевтами.

Будь-яка особа, яка діє як підприємство оптової торгівлі, повинна мати ліцензію на оптову торгівлю. Стаття 80(g) Директиви 2001/83/EC передбачає, що дистриб'ютори мають дотримуватися принципів та правил (вимог) належної практики дистрибуції (GDP).

Ліцензія на виробництво включає і дозвіл на оптову торгівлю лікарськими засобами, зазначеними у ліцензії. Таким чином, виробники, виконуючи будь-яку дистриб'юторську діяльність власних продуктів, повинні водночас дотримуватись принципів та правил (вимог) GDP.

Визначення терміну "оптова дистрибуція" ("wholesale distribution") не залежить від того, чи дистриб'ютор розташований або діє в спеціальних митних зонах, таких як вільні зони або вільні склади. Усі зобов'язання, що відносяться до дистриб'юторської діяльності (такі як експорт, зберігання чи постачання), також відносяться до відповідальності цих дистриб'юторів. Відповідні розділи цієї настанови також поширюються на інших учасників - осіб, залучених до дистрибуції лікарських засобів.

До ланцюга дистрибуції лікарських засобів також можуть бути залучені інші учасники, такі як брокери. Згідно зі статтею 85(b) брокери лікарських засобів, повинні відповідати певним положенням, які застосовуються до дистриб'юторів, а також спеціальним положенням щодо брокерської діяльності.

НАЦІОНАЛЬНИЙ ВСТУП

Ця настанова є прийнятим зі змінами (версії en) нормативним документом ЄС "Guidelines of 7 March 2013 on Good Distribution Practice of Medicinal Products for Human Use (2013/C 68/01)" ("Настанова від 7 березня 2013 р. з належної практики дистрибуції лікарських засобів для людини (2013/C 68/01)") (далі Настанова з GDP ЄС) [1], який входить до тому 4 "The Rules Governing Medicinal Products in the European Union" ("Правила, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі").

Організація, відповідальна за цю настанову, - Міністерство охорони здоров'я України.

Настанова містить вимоги, які відповідають чинному законодавству.

Ця настанова замінює Настанову СТ-Н МОЗУ 42-5.0:2008 "Лікарські засоби. Належна практика дистрибуції" [12].

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-1.0:2014 була прийнята з метою актуалізації, оскільки 7 березня 2013 р. було введено в дію переглянуту та актуалізовану Настанову з GDP ЄС [1].

До цієї настанови внесені окремі зміни відносно Настанови з GDP ЄС, зумовлені правовими вимогами, прийнятими МОЗ України гармонізованими нормативними документами і конкретними потребами фармацевтичного сектора України. Редакційні зміни і додаткову інформацію було додано безпосередньо у пункти, яких вони стосуються, позначено іншим шрифтом та літероюN.

До цієї настанови внесено такі основні редакційні зміни та додаткову інформацію:

- назву настанови наведено відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [13], а позначення - відповідно до вимог стандарту СТ МОЗУ 42-1.0:2005 "Фармацевтична продукція. Система стандартизації";

- додатково введені такі структурні елементи настанови як "Передмова", "Національний вступ", "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Терміни та визначення понять", "Позначення та скорочення", а також національні додатки "Перелік редакційних змін та доповнень" і "Бібліографія", які оформлені згідно з вимогами державних стандартів України: ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" та ДСТУ 1.7-2001 "Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів" [13, 14]; ці структурні елементи не позначені номерами, щоб зберегти у цій настанові нумерацію структурних елементів і правил Настанови з GDP ЄС;

- терміни та визначення понять, що наведені у додатку "Glossary of terms" до Настанови з GDP ЄС, приведено за алфавітом у розділі "Терміни та визначення понять"; додатково у цьому розділі наведено деякі терміни та визначення понять, що мають відношення до справи, з Директиви 2001/83/EC [6];

- у цій настанові по всьому тексту (крім передмови до документа "Guidelines of 7 March 2013 on Good Distribution Practice of Medicinal Products for Human Use (2013/C 68/01)") замінили деякі слова і вирази, наприклад, "Community" ("Співтовариство") - на "Україна", "Marketing Authorisation" ("торгова ліцензія") - на "реєстраційне посвідчення", "legislation of the Member State" ("законодавство держави ЄС") - на "чинне законодавство України" і т.ін.;

- у цій настанові поряд з посиланнями на міжнародні нормативні документи наведені посилання на гармонізовані з ними нормативні документи, затверджені/впроваджені в Україні. Наприклад, поряд з посиланням на Настанову ICH Q9 [4] наведено посилання на гармонізовану з нею Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011 [5].

Повний перелік редакційних змін та доповнень наведено в національному додатку "Перелік редакційних змін та доповнень".

Ця настанова придатна для використання з метою аудиту, інспектування, сертифікації відповідних підприємств на відповідність принципам і правилам (вимогам) належної практики дистрибуції (GDP), ліцензування оптової торгівлі лікарськими засобами, а також реєстрації брокерів. Брокерська діяльність здійснюється відповідно до національного законодавства УкраїниN.

Ця настанова буде регулярно переглядатися та актуалізуватися відповідно до змін і доповнень, що вноситимуть в документ "Guidelines of 7 March 2013 on Good Distribution Practice of Medicinal Products for Human Use (2013/C 68/01)", з яким її гармонізовано, а також у чинне законодавство України, що стосується положень цієї настанови.

СФЕРА ЗАСТОСУВАННЯ

Ця настанова установлює принципи та правила (вимоги) належної практики дистрибуції лікарських засобів для людини, а також спеціальні положення щодо брокерів. Деякі положення цієї настанови є повідомленнями, про що зазначено окремо.

Ця настанова застосовується до дистрибуції лікарських засобів, що виробляються в Україні для продажу на внутрішньому ринку та з метою експорту, лікарських засобів, що імпортуються в Україну, а також до брокерської діяльності щодо лікарських засобів.

Ця настанова поширюється на суб'єктів господарювання (далі - підприємства), які здійснюють дистрибуцію лікарських засобів на території України, включаючи підприємства, що виробляють лікарські засоби, незалежно від відомчого підпорядкування та форми власності, а також на осіб, що займаються брокерською діяльністю.

Ця настанова не поширюється на підприємства, що здійснюють роздрібну торгівлю лікарськими засобами у аптеках та їх структурних підрозділах.

Цю настанову застосовують для організації належної дистрибуції лікарських засобів для людини згідно з принципами та правилами (вимогами) GDP та побудови систем якості підприємствами оптової торгівлі, включаючи такі, що виробляють лікарські засоби. Цю настанову застосовують для проектування, будівництва, реконструкції та технічного переоснащення підприємств оптової торгівлі та підприємств - виробників лікарських засобів. Цю настанову застосовують також до організації належної брокерською діяльності та побудови брокерами систем якості.

Ця настанова не поширюється на фінансову діяльність підприємств оптової торгівлі, підприємств-виробників та осіб, що займаються брокерською діяльністю.

Ця настанова не поширюється на питання охорони праці та промислової безпеки, а також екологічної безпеки, що визначені іншими нормативними документами та чинним законодавством України.

Ця настанова придатна для використання з метою аудиту, інспектування, сертифікації відповідних підприємств на відповідність принципам і правилам (вимогам) належної практики дистрибуції (GDP), ліцензування оптової торгівлі лікарськими засобами, а також реєстрації брокерів. Брокерська діяльність здійснюється відповідно до національного законодавства УкраїниN.

НОРМАТИВНІ ПОСИЛАННЯ

У цій настанові є посилання на такі нормативні документи:

Митний кодекс України

Закон України № 5491-VI від 20.11.2012 "Про захист персональних даних"

Закон України № 113/98-ВР від 11.02.98 "Про метрологію та метрологічну діяльність"

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011 Лікарські засоби. Управління ризиками для якості (ICH Q9)

Наказ МОЗ України № 723 від 31.10.2011 "Про затвердження Ліцензійних умов провадження господарської діяльності з виробництва лікарських засобів, оптової, роздрібної торгівлі лікарськими засобами", зареєстрований в Міністерстві юстиції України від 7.12.2011 р. за № 1420/20158.

Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use

EudraLex. - The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. - Volume 4. Guidelines of 7 March 2013 on Good Distribution Practice of Medicinal Products for Human Use (2013/C 68/01)

http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm

Довідкові джерела інформації наведено в національному додатку "Бібліографія".

ТЕРМІНИ ТА ВИЗНАЧЕННЯ ПОНЯТЬ

Нижче наведено терміни, вжиті в цій настанові, та визначення позначених ними понять:

Брокер - (brokering of medicinal products, [6]) - це особа, залучена у діяльність із продажу або купівлі лікарських засобів, за винятком їх дистрибуції, не включає фізичне утримання лікарських засобів та складається із ведення переговорів самостійно чи від імені іншої фізичної чи юридичної особи.

Вільні зони та вільні склади (free zones and free warehouses2, [1])

__________
2 Див. статті 166-181 Постанови Ради (EEC) № 2913/92 від 12 жовтня 1992 р. щодо Митного Кодексу Співтовариства (OJ L 302, 19.10.92, p. 1) (див. [8] у національному додатку "Бібліографія")

Вільні зони та вільні склади є частинами митної території УкраїниN або приміщеннями, що розташовані на цій території та відділені від інших, де:

a) товари розглядаються, з огляду на сплату ввізних/імпортних мит та заходів комерційної політики імпорту як такі, що не знаходяться на митній території УкраїниN, за умови, що вони не випущені / дозволені для вільного обігу або розміщені відповідно до інших митних процедур, або використовуються в інших умовах, ніж передбачені в митних інструкціях;

b) товари УкраїниN, для яких таке постачання провадиться за чинним законодавством УкраїниN, що регулює конкретні сфери кваліфікації, в силу того, чи поміщені вони у вільну зону або вільний склад, із заходами, зазвичай притаманними для експорту товарів.

Кваліфікація (qualification [2, 3])

Дії, які засвідчують, що конкретне обладнання працює правильно і дійсно дає очікувані результати.

Поняття "валідація" ширше й іноді включає в себе поняття "кваліфікація".

Належна практика дистрибуції (GDP) (Good Distribution Practice - GDP [1])

GDP є частиною забезпечення якості, яка гарантує, що якість лікарських засобів підтримується на усіх стадіях ланцюга постачання: від виробничої дільниці до аптеки.

Забезпечення (procuring [1])

Отримання, придбання, купівля або закупка лікарських засобів у виробників, імпортерів або інших підприємств оптової торгівлі.

Оптова дистрибуція лікарських засобів (wholesale distribution of medicinal products [6])

Вся діяльність, пов'язана з забезпеченням, утриманням, постачанням або експортом лікарських засобів, за винятком постачання лікарських засобів кінцевим споживачам. Ця діяльність здійснюється спільно з виробниками або їх представниками, імпортерами, іншими підприємствами оптової та роздрібної торгівлі лікарськими засобами.

Постачання (supplying [1])

Всі види діяльності з забезпечення лікарськими засобами дистриб'юторів та осіб, які мають ліцензію на роздрібну торгівлю лікарськими засобами.

Обов'язки, що накладаються на дистриб'юторів та полягають у їх зобов'язанні постійно забезпечувати наявність необхідного асортименту лікарських засобів для задоволення потреб населення певної географічної зони та постачати необхідну кількість лікарських засобів за обмежений період часу на обумовлену територію.

Процедура експорту (export procedure [1])

Дозвіл на вивезення товарів із митної території УкраїниN.

Система якості (quality system [4, 5])

Сукупність всіх аспектів системи, що впроваджує політику в сфері якості та забезпечує досягнення цілей в сфері якості.

Транспортування (transport [1])

Переміщення лікарських засобів між двома розташуваннями, без зберігання їх протягом необґрунтованого періоду часу.

Управління ризиками для якості (quality risk management [4, 5])

Систематичний процес оцінювання, контролювання, інформування та перегляду ризиків для якості лікарського засобу протягом життєвого циклу препарату.

Утримання (holding [1])

Зберігання лікарських засобів.

Фальсифікований лікарський засіб (falsified medicinal product3 [1])

__________
3 Див. статтю 1(33) Директиви 2001/83/EC (див. [6] у національному додатку "Бібліографія").

Будь-який лікарський засіб із неправильним зазначенням:

a) його ідентичності, включаючи його пакування та маркування, його назви або складу щодо будь-якого з інгредієнтів (в тому числі допоміжних речовин), а також сили дії (вмісту) інгредієнтів;

b) його походження, включаючи виробника, країну виробництва, країну походження або власника реєстраційного посвідченняN;

c) його історії, у тому числі стосовно протоколів та документів щодо використовуваних шляхів дистрибуції.

ПОЗНАЧЕННЯ ТА СКОРОЧЕННЯ

1 УПРАВЛІННЯ ЯКІСТЮ

1.1 Принцип

Підприємства оптової торгівлі мають підтримувати систему якості з викладенням відповідальностей, процесів та принципів управління ризиками у відповідності до їх видів діяльності4. Усю діяльність із дистрибуції слід чітко визначити та систематично переглядати. Всі критичні стадії процесу дистрибуції та суттєві зміни слід обґрунтовувати та у відповідних випадках валідувати. Система якості є відповідальністю вищого керівництва підприємства, вимагає його активної участі в управлінні та повинна підтримуватись всім персоналом.

__________
4 В Настанову з GDP ЄС [1] це положення введено згідно зі статтею 80(h) Директиви 2001/83/EC [6].

1.2 Система якості

Система управління якістю повинна охоплювати організаційну структуру, процедури, процеси та ресурси, а також усі види діяльності, необхідні для гарантування того, що збережені якість та цілісність поставленої продукції та що вона залишалася у межах легального ланцюга постачання під час зберігання та/або транспортування.

Система якості повинна бути повністю задокументована, а її ефективність перевірятися. Всі види діяльності, що стосуються якості, повинні бути визначені та задокументовані. Має бути затверджено настанову з якості або інший еквівалентний документ.

Керівництво має призначити уповноважену особу, яка повинна мати чітко визначені повноваження та обов'язки для гарантування того, що система якості впроваджена та підтримується.

Керівництво дистриб'ютора має гарантувати, що всі складові системи якості забезпечені необхідними ресурсами: достатньою кількістю компетентного персоналу, відповідними та достатніми приміщеннями, обладнанням та технічними засобами.

При розробці або модифікації системи якості слід взяти до уваги масштаб, структуру та складність діяльності з дистрибуції.

Система контролю змін повинна бути присутня в системі управління змінами для усіх критичних процесів. Така система, у свою чергу, повинна включати принципи управління ризиками для якості та бути вимірюваною та ефективною.

Система якості повинна гарантувати, що:

(i). лікарські засоби закуповують, утримують, поставляють або експортують відповідно до правил (вимог) GDP;

(ii). відповідальності керівництва є чітко визначені;

(iii). продукцію поставляють законним одержувачам у задовільний термін;

(iv). записи зроблені вчасно;

(v). відхилення від затверджених процедур документують та досліджують;

(vi). для виправлення відхилень та запобігання їх повторень здійснюють належні коригувальні та запобіжні дії (загальновідомі як CAPA) відповідно до принципів управління ризиками.

1.3 Управління договірною (аутсорсинговою) діяльністю

Система управління якістю повинна поширюватися на контроль та нагляд за будь-якою договірною (аутсорсинговою) діяльністю, що відноситься до придбання, зберігання, постачання чи експорту лікарських засобів. До контролю та нагляду слід залучити управління ризиками якості та вони мають включати:

(i). оцінювання відповідності та компетентності виконавця щодо здійснення діяльності, а також перевірку ліцензії, за необхідності;

(ii). визначення обов'язків та процесів інформування задіяних сторін щодо діяльності, що має відношення до якості;

(iii). регулярний моніторинг та спостереження за діями виконавця, а також визначення та впровадження будь-яких необхідних покращень на регулярній основі.

1.4 Огляд та моніторинг з боку керівництва

Керівництво повинно мати формальну процедуру для здійснення огляду системи якості на постійній основі. Такий огляд має включати:

(i). оцінювання досягнутих цілей системи якості;

(ii). оцінювання показників ефективності (індикаторів якості), що можуть бути використані для контролю функціональності процесів в межах системи якості, таких як рекламації, відхилення, CAPA, зміни у процесах; зворотній зв'язок щодо зовнішньої діяльності; процеси самооцінки, включаючи оцінювання ризиків та аудити; а також зовнішні оцінки, такі як інспекції, висновки та аудити з боку покупців (одержувачів);

(iii). нові регуляторні вимоги, настанови та публікації щодо якості, які можуть впливати на систему управління якістю;

(iv). нововведення (інновації), що можуть вдосконалити систему якості;

(v). зміни умов бізнесу та цілей.

Результати кожного огляду системи якості з боку керівництва слід своєчасно документувати; про них слід ефективно інформувати персонал підприємства.

1.5 Управління ризиками якості

Управління ризиками якості - систематичний процес для загального оцінювання, контролю, управління та огляду ризиків якості лікарських засобів. Його можна застосовувати як перспективно, так і ретроспективно.

Управління ризиками якості має гарантувати, що оцінювання ризиків якості ґрунтується на наукових знаннях, практичному досвіді ведення процесів та, зрештою, направлене на захист кінцевого споживача. Рівень зусиль, формальностей та документування процесів має відповідати рівню ризику. Приклади процесів та застосування управління ризиками якості можна знайти у настанові Q9 Міжнародної конференції з гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських препаратів для людини (ICH) та у гармонізованій з цим документом Настанові СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011 "Лікарські засоби. Управління ризиками для якості (ICH Q9)"N.

2 ПЕРСОНАЛ

2.1 Принцип

Коректна належна дистрибуція лікарських засобів спирається на людину. З огляду на це, має бути достатньо компетентний персонал для виконання усіх завдань, за які підприємство з оптової торгівлі несе відповідальність. Індивідуальні відповідальності для усього персоналу повинні бути чітко визначені та запротокольовані.

2.2 Уповноважена особа

Дистриб'ютор має призначити уповноважену особу (далі - УО). УО повинна відповідати єдиним кваліфікаційним вимогам та усім умовам, передбаченим чинним законодавством України5. Бажаним є науковий ступінь в галузі фармації. УО повинна мати належну компетенцію та досвід; вона повинна пройти навчання з GDP й мати відповідні знання.

__________
5 В п. 2.2 Настанови з GDP ЄС [1] установлено, що відповідальна особа повинна відповідати кваліфікаційним вимогам та усім умовам, передбаченим законодавством відповідної держави ЄС. Це положення введено згідно зі статтею 79(b) Директиви 2001/83/EC [6].

Така особа повинна виконувати свої обов'язки безпосередньо особисто та бути постійно доступною. УО може делегувати обов'язки, але не відповідальність.

Письмова посадова інструкція УО повинна визначати її повноваження на надання погодження при прийнятті рішень як її обов'язок. Дистриб'ютор повинен надати УО визначені повноваження, ресурси та права, необхідні для виконання її обов'язків.

УО повинна виконувати свої обов'язки таким чином, щоб забезпечити можливість підприємству з оптової торгівлі продемонструвати відповідність вимогам GDP та виконання зобов'язань щодо обслуговування населення.

Обов'язки УО включають:

(i). забезпечення впровадження та функціонування системи управління якістю;

(ii). зосередження на управлінні дозвільною діяльністю та на точності і якості записів;

(iii). забезпечення впровадження та функціонування початкової та подальшої програм навчання;

(iv). координування та швидке виконання будь-якої операції відкликання лікарських засобів;

(v). забезпечення ефективного розгляду всіх рекламацій клієнтів;

(vi). забезпечення процедури схвалення постачальників та клієнтів (одержувачів);

(vii). погодження будь-яких договірних (аутсорсингових) робіт, що можуть вплинути на GDP;

(viii). забезпечення регулярного проведення самоінспекцій відповідно до заздалегідь складеної програми та здійснення необхідних коригувальних заходів;

(ix). зберігання відповідних протоколів щодо делегування (передачі) будь-яких обов'язків;

(x). прийняття рішень щодо остаточного розташування повернутої, вилученої (бракованої), відкликаної або фальсифікованої продукції;

(xi). схвалення усіх повернень до дозволених для продажу запасів;

(xii). забезпечення дотримання всіх додаткових вимог, що висуває чинне законодавство УкраїниN щодо лікарських засобів.

__________
6 В ЄС положення про можливість застосування більш суворих вимог до оптового розподілу зазначених у примітці до п. 2.2(xii) груп лікарських засобів встановлено в статті 83 Директиви 2001/83/EC [6].

2.3 Інший персонал

Повинна бути достатня кількість компетентного персоналу, залученого до всіх етапів діяльності з дистрибуції лікарських засобів. Чисельність необхідного персоналу буде залежати від обсягу та масштабу діяльності.

Організаційну структуру підприємства з оптової торгівлі необхідно викласти у вигляді організаційної схеми. Мають бути чітко визначені відповідальності, функції та взаємозв'язки між усіма співробітниками.

Ролі та обов'язки співробітників, що працюють на ключових посадах щодо якості, мають бути викладені в письмових посадових інструкціях разом із усіма випадками домовленостей щодо делегування повноважень.

2.4 Навчання

Увесь персонал, залучений до діяльності з оптової дистрибуції, повинен бути навченим у відповідності до вимог GDP. Кожний співробітник повинен мати відповідну компетенцію і досвід до початку виконання своїх обов'язків.

Відповідно до своєї функції персонал має проходити початкове та подальше навчання, що ґрунтується на письмових стандартних операційних процедурах (методиках), у відповідності до письмової програми навчання. УО також повинна підтримувати свою компетенцію стосовно GDP шляхом регулярного навчання.

Додатково навчання має включати аспекти ідентифікації продукції для запобігання потраплянню фальсифікованих лікарських засобів до ланцюга постачання.

Персонал, який має справу з будь-якою продукцією, що вимагає більш суворих умов поводження, повинен пройти спеціальне навчання. Прикладами такої продукції є: небезпечна продукція, радіоактивні матеріали, продукція, що створює особливий ризик зловживання (включаючи наркотичні та психотропні речовини), а також термочутлива продукція.

Слід зберігати всі протоколи щодо навчання; ефективність навчання необхідно періодично оцінювати та документувати.

2.5 Гігієна

Необхідно затвердити належні процедури щодо гігієни персоналу, адекватні їх виконуваним обов'язкам, та контролювати їх виконання персоналом. Такі процедури мають включати вимоги щодо здоров'я, гігієни та одягу.

3 ПРИМІЩЕННЯ ТА ОБЛАДНАННЯ

3.1 Принцип

Дистриб'ютори повинні мати пристосовані та відповідні до призначення приміщення, споруди та обладнання7, щоб забезпечити належне зберігання та гарантувати належну дистрибуцію лікарських засобів. Зокрема, приміщення мають бути чистими та сухими; в них слід підтримувати необхідний температурний режим.

__________
7 В ЄС дотримання цих вимог є однією з умов для отримання ліцензії на оптову торгівлю лікарськими засобами згідно зі статтею 79(a) Директиви 2001/83/EC [6].

3.2 Приміщення

Приміщення мають бути відповідно спроектовані та пристосовані для забезпечення належних умов зберігання. Вони мають бути безпечними, капітальними та достатнього об'єму для безпечного зберігання та роботи з лікарськими засобами. Зони зберігання слід забезпечити достатнім освітленням, щоб усі операції здійснювати точно та безпечно.

Якщо приміщення не належать безпосередньо підприємству з оптової торгівлі, у наявності має бути контракт (договір оренди), відповідно до Наказу МОЗ України № 723 від 31.10.2011 "Про затвердження Ліцензійних умов провадження господарської діяльності з виробництва лікарських засобів, оптової, роздрібної торгівлі лікарськими засобами", зареєстрованого в Міністерстві юстиції України від 07.12.2011 р. за № 1420/20158, адреса орендованого приміщення зазначається у копії ліцензії на структурний підрозділ за місцем провадження діяльностіN.

Лікарські засоби слід зберігати у відокремлених зонах, які мають бути чітко марковані; доступ до них має бути обмежений і дозволений тільки для визначеного персоналу. Будь-яка система заміни фізичного відокремлення, така як електронне відокремлення на основі комп'ютеризованої системи, має забезпечувати еквівалентну безпеку та бути валідованою.

Продукція в очікуванні рішення щодо її розташування або продукція, що була вилучена із дозволеного до продажу запасу, має бути відокремлена фізично або за допомогою еквівалентної електронної системи. До такої продукції належить, наприклад, будь-яка продукція з підозрою на фальсифікацію або повернена продукція.

Лікарські засоби, отримані із інших країнN, до проходження процедур розмитнення та отримання позитивних висновків щодо якості ввезених лікарських засобівN також мають бути фізично відокремлені.

Будь-які фальсифіковані лікарські засоби, продукцію, термін придатності якої закінчився, відкликану продукцію та забраковану продукцію, що знайдено у ланцюгу постачання, слід негайно відокремити та зберігати у спеціально призначеній зоні окремо від інших лікарських засобів. У таких зонах має бути відповідний ступінь безпеки для гарантування, що така продукція залишається відокремленою від дозволеного до продажу запасу. Такі зони мають бути чітко ідентифіковані.

Особливу увагу слід приділяти зберіганню продукції зі спеціальними інструкціями щодо роботи з нею згідно з чинним законодавством УкраїниN. Для такої продукції (наприклад, наркотичних і психотропних речовин) можуть бути необхідними спеціальні умови зберігання (і спеціальні ліцензії).

Радіоактивні матеріали та іншу небезпечну продукцію, а також продукцію, що представляє собою специфічний ризик виникнення пожежі чи вибуху (наприклад, медичні гази під тиском, горючі матеріали, легкозаймисті рідини та тверді речовини), слід зберігати в одній або у декількох призначених для них зонах відповідно до чинного законодавства УкраїниN із застосуванням відповідних заходів безпеки та охорони.

Дільниці/зони для приймання та відвантаження або відпуску товару повинні захищати продукцію від погодних умов. Зони приймання, відвантаження та зони зберігання мають бути належним чином відокремлені. Повинні бути затвердженні процедури для здійснення контролю вхідної та вихідної продукції. Повинні бути визначені та відповідно обладнані зони приймання, де поставки перевіряють при одержанні.

Несанкціонований доступ до всіх зон ліцензованих приміщень слід заборонити. Запобіжні заходи, як правило, включають систему оповіщення про проникнення порушника та відповідний контроль доступу. Відвідувачів необхідно супроводжувати.

Приміщення та технічні засоби для зберігання мають бути чистими, без сміття та пилу. Слід мати на місцях затверджені програми очищення, інструкції та протоколи. Відповідне обладнання для очищення та засоби для очищення необхідно обирати та використовувати так, щоб вони не стали джерелом контамінації.

Приміщення мають бути спроектовані та обладнані так, щоб запобігати проникненню в них комах, гризунів чи інших тварин. Має бути профілактична програма контролю шкідників.

Кімнати для відпочинку, для миття (туалетиN) та переодягання персоналу повинні бути відповідно відокремлені від зон зберігання. У зонах зберігання слід заборонити присутність їжі, напоїв, засобів для куріння або лікарських засобів для особистого використання.

3.2.1 Контроль температури та навколишнього середовища

Для контролю навколишнього середовища, де зберігають лікарські засоби, слід мати відповідне обладнання та процедури. Факторами навколишнього середовища, що підлягають контролю, є температура, освітлення, вологість та чистота приміщень.

У зонах зберігання перед початком їх експлуатації за репрезентативних умов слід скласти первісну карту температур. Обладнання для контролю температури слід розміщувати відповідно до результатів картування, забезпечуючи розташування засобів контролю у місцях, де були виявлені найбільші коливання температури. Спроби картування слід повторювати за результатами загального оцінювання ризиків або при будь-яких значних модифікаціях технічних засобів чи обладнання для контролю температури. Для малих приміщень площею у кілька квадратних метрів, що є зонами зберігання при кімнатній температурі, слід провести загальне оцінювання потенціальних ризиків (наприклад, вплив нагрівачів) та відповідним чином розташувати обладнання для контролю температури.

3.3 Обладнання

Усе обладнання, що може вплинути на зберігання та дистрибуцію лікарських засобів, слід проектувати, розміщати та обслуговувати у відповідності до його призначення. Для ключового обладнання, від якого залежить функціональність операцій, слід проводити планове обслуговування.

Обладнання, що використовується для контролю або моніторингу навколишнього середовища, де зберігаються лікарські засоби, повинно бути каліброване через періоди, що визначені на підставі загального оцінювання ризиків та вірогідності і повірене відповідно до Закону України "Про метрологію та метрологічну діяльність"N.

Калібрування обладнання слід здійснювати відповідно до національних або міжнародних стандартів. Має бути у наявності відповідна система тривоги для оповіщення про відхилення від попередньо визначених умов зберігання. Необхідно встановити відповідні аварійні рівні, а сигналізацію слід регулярно перевіряти для гарантування її адекватного функціонування.

Ремонт, обслуговування та калібрування обладнання слід проводити таким чином, щоб не порушити цілість лікарських засобів.

Слід вести відповідні протоколи стосовно ремонту, обслуговування та калібрування ключового обладнання; результати необхідно зберігати. До ключового обладнання можна віднести, наприклад, холодильні камери із системами охоронної сигналізації та контролю доступу, холодильники, термогігрометри або інші прилади для реєстрації температури та вологості, системи підготовки (вентиляції) повітря або будь-яке обладнання, що використовується сумісно в ланцюгу постачання.

3.3.1 Комп'ютеризовані системи

Перед введенням в експлуатацію комп'ютеризованої системи шляхом проведення відповідної валідації або верифікації має бути доведено, що система здатна досягати бажаних результатів точно, послідовно та повторювано.

Повинні бути доступними детальні письмові інструкції (включаючи діаграми, там, де це доречно). Це правило повинно підтримуватися. У документі мають бути описані принципи, цілі, заходи безпеки та масштаб системи, її головні характеристики, як використовується комп'ютеризована система та шлях її взаємодій з іншими системами.

Вводити дані в систему або змінювати їх може тільки спеціально призначена для цього особа.

Дані слід охороняти фізично або електронним способом від випадкових або несанкціонованих модифікацій. Дані, що зберігаються, слід періодично перевіряти щодо їх доступності. Необхідно захищати первинні дані шляхом створення резервних копій через визначені інтервали часу. Резервні дані (копії) слід зберігати в окремому місці, що охороняється, протягом часу, визначеного чинним законодавством УкраїниN, але не менше 5 років.

На випадок виходу системи з ладу або її поломки повинні бути визначені відповідні процедури. До них мають бути включені системи для відновлення даних.

3.3.2 Кваліфікація та валідація

Оптові дистриб'ютори повинні визначити, що кваліфікація ключового обладнання та/або валідація ключових процесів необхідні для забезпечення коректності (правильності) інсталяцій та операцій. Масштаб та ступінь таких кваліфікацій та/або валідацій (таких як, наприклад, процесів зберігання, відбору та пакування) повинен бути визначений із використанням задокументованих підходів загального оцінювання ризиків.

Обладнання та процеси перед введенням в експлуатації та після значних змін (наприклад, ремонт або технічне обслуговування) повинні, відповідно, пройти кваліфікацію та/або валідацію.

За результатами слід підготувати звіти з валідації та/або кваліфікації з наведенням отриманих підсумовуючих даних та коментарів стосовно будь-яких відхилень, що спостерігалися. Відхилення для затверджених процедур повинні бути задокументовані та прийняті рішення щодо подальших коригувальних дій для виправлення цих відхилень і попередження їх повторення у майбутньому (коригувальні та запобіжні дії). Там, де це необхідно, слід застосовувати принципи CAPA. Необхідно скласти документи, що підтверджують задовільну валідацію та прийнятність процесу або одиниці обладнання; їх має погодити відповідний персонал.

4 ДОКУМЕНТАЦІЯ

4.1 Принцип

Належна документація є важливою частиною системи якості. Письмова документація має запобігати помилкам розмовної комунікації та дозволяти відстежувати відповідні операції при дистрибуції лікарських засобів.

4.2 Загальні положення

Документація включає всі письмові процедури, методики, інструкції, контракти, протоколи та первинні дані на паперовому носії або в електронному вигляді. Документація має бути легкодоступною / легко відновлюваною.

У зв'язку із обробкою персональних даних співробітників, заявників або інших фізичних осіб для обробки персональних даних та вільної передачі таких даних для захисту осіб застосовують Закон України "Про захист персональних даних"N8.

__________
8 В ЄС застосовують Директиву 95/46/EC [11].

Документація має бути достатньо наповненою відповідно до масштабу діяльності підприємства з оптової торгівлі, викладена зрозумілою для персоналу мовою.

Документація повинна бути написана чітко, мати однозначне тлумачення та не містити помилок.

Процедури мають бути датовані та затверджені підписом відповідно уповноваженої на такі дії особи. Документи не повинні містити приписок від руки; хоча, якщо це необхідно, для внесення таких записів слід передбачити достатньо місця.

Будь-яка зміна, внесена у документацію, має бути підписана та датована; при цьому має бути забезпечена можливість прочитати первинну інформацію. Де це доречно, слід зазначати причину зміни.

Документи необхідно зберігати протягом терміну, визначеного чинним законодавством УкраїниN, але не менше 5 років. Персональні дані слід видаляти або робити анонімними, як тільки їх зберігання стає непотрібним для дистриб'юторської діяльності.

Кожен співробітник повинен мати вільний доступ до всієї документації, потрібної для виконання його завдань.

Слід звернути увагу на використання тільки чинних та затверджених процедур. Зміст документів повинен мати однозначне тлумачення; назва, суть та цілі мають бути чітко сформульовані. Документи слід регулярно переглядати та актуалізувати. Контроль версій слід застосовувати для усіх процедур.

Повинна бути у наявності процедура для запобігання випадковому використанню застарілих версій після перегляду документа. Замінені або застарілі методики необхідно вилучити з робочих місць та зберігати в архіві.

Стосовно кожної операції щодо отримання, поставки або брокерської діяльності з лікарськими засобами слід вести відповідні записи або у формі рахунків-фактур (накладних) купівлі/продажу, квитанцій на доставку, або на комп'ютері, чи в будь-якій іншій формі.

До протоколів слід включати, як мінімум, наступну інформацію: дата, назва; отримана або поставлена кількість лікарського засобу; назва та адреса постачальника, покупця (одержувача), брокера або вантажоодержувача, якщо необхідно; а також номер серії.

Протоколи слід вести для кожної виконаної операції.

5 ОПЕРАЦІЇ

5.1 Принцип

Всі дії, виконані дистриб'ютором, повинні гарантувати, що ідентичність лікарського засобу не втрачена та оптова дистрибуція лікарських засобів відбувається відповідно до інформації, наведеної на зовнішньому пакуванні. Підприємству з оптової торгівлі необхідно використовувати всі доступні засоби для мінімізації ризику потрапляння фальсифікованих лікарських засобів до легального ланцюгу постачання.

На кожний з лікарських засобів, дистрибуцію якого здійснює підприємство з оптової торгівлі в Україні, має бути реєстраційне посвідчення, видане МОЗ УкраїниN9.

__________
9 В Настанову з GDP ЄС введено положення про наявність торгової ліцензії, виданої у ЄС або у державі ЄС, згідно зі статтею 76(1) та 76(2) Директиви 2001/83/EC [6].

__________
10 В Настанову з GDP ЄС [1] це положення введено згідно зі статтею 76(3) Директиви 2001/83/EC [6].

Усі нижченаведені ключові операції, мають бути повністю описані в системі якості у відповідній документації.

5.2 Кваліфікація постачальників

Підприємства з оптової торгівлі повинні отримувати лікарські засоби тільки від осіб, які самі є власниками ліцензії на оптову торгівлю або які мають ліцензію на виробництво.

Дистриб'ютори, що отримують лікарські засоби з інших країн з метою їх імпортування, наприклад, з метою розміщення таких продуктів на ринку України, мають бути власниками ліцензії на імпортN.

__________
11 В Настанову з GDP ЄС [1] це положення введено згідно зі статтею 40(3) Директиви 2001/83/EC [6].

Якщо підприємство з оптової торгівлі отримує лікарські засоби від іншого дистриб'ютора, воно має переконатися, що постачальник дотримується принципів та правил належної практики дистрибуції та має ліцензію на оптову торгівлю, наприклад, за допомогою відповідних баз даних регуляторного органуN. Якщо лікарські засоби отримують через посередників, слід переконатися, що брокер є зареєстрованим та відповідає вимогам розділу 10 цієї настанови12.

__________
12 Див. статтю 80 (4-й абзац) Директиви 2001/83/EC [6].

Для всіх закупівель лікарських засобів необхідно здійснити оцінку (кваліфікацію) та схвалення постачальників. Ці дії слід контролювати за окремою процедурою, а результати документувати та періодично перевіряти.

При укладанні нового контракту з новими постачальниками підприємству з оптової торгівлі слід проявити належну обачність з метою оцінки придатності, компетенції та надійності іншої сторони. Увагу слід приділяти:

(i). репутації чи надійності постачальника;

(ii). пропозиції лікарських засобів, що більш ймовірно можуть бути сфальсифікованими;

(iii). пропозиції у великій кількості лікарських засобів, що, як правило, доступні лише в обмежених кількостях; а також

(iv). виходу за межі визначеного (ринкового) діапазону цін.

5.3 Кваліфікація покупців (одержувачів)

Дистриб'ютори мають гарантувати, що вони постачають лікарські засоби тільки особам, які особисто є власниками ліцензії на виробництвоN, оптову або на роздрібну торгівлю лікарськими засобами, та безпосередньо лікувально-профілактичним закладамN.

Перевірки чи періодичні повторні перевірки можуть включати: запит копій ліцензій покупців (одержувачів) відповідно до чинного законодавства УкраїниN; перевірки їх статусу на веб-сайті регуляторного органу; запит доказів щодо кваліфікації або прав відповідно до чинного законодавства УкраїниN.

Оптові дистриб'ютори повинні постійно відслідковувати свої угоди (контракти) та розслідувати будь-які порушення у схемі продажу наркотичних, психотропних та інших небезпечних речовин. Незвичні схеми продажу, що можуть призвести до нелегального витоку лікарського засобу або зловживання ним, необхідно досліджувати та, за необхідності, повідомляти про них компетентні уповноважені органи. Підприємства з оптової торгівлі мають вжити заходи, щоб гарантувати повне виконання їх обов'язків щодо обслуговування населення, покладених на них.

5.4 Отримання лікарських засобів

Метою операції "отримання" є гарантування того, що вантажі, які доставляються, є правильними (коректними), лікарські засоби надходять від затверджених постачальників і що під час транспортування їм не завдано видимих ушкоджень.

Лікарським засобам, для яких потрібні спеціальні умови зберігання або засоби безпеки, має бути наданий пріоритет; одразу після проведення всіх необхідних перевірок їх слід невідкладно передати на зберігання до відповідних складських приміщень.

Серії лікарських засобів, ввезені на митну територію України, не повинні передаватися до дозволеного для продажу запасу до отримання відповідних дозволів згідно вимог чинного законодавства УкраїниN

5.5 Зберігання

Лікарські засоби слід зберігати окремо від іншої продукції, що може вплинути на їх якість; та захищати від шкідливої дії світла, температури, вологи або інших зовнішніх факторів. Особливу увагу слід приділяти продукції, що потребує спеціальних умов зберігання.

Перед зберіганням контейнери, в яких надходять лікарські засоби, повинні бути очищені, за необхідності.

Складська діяльність має забезпечувати підтримування відповідних умов зберігання та необхідну охорону запасів.

Слід забезпечити оборотність запасів відповідно до принципу "першим закінчується термін придатності - першим на вихід (до постачання)" (FEFO). Винятки з цього правила слід документувати.

З лікарськими засобами слід поводитися та зберігати їх таким чином, щоб запобігти їх розливу, ушкодженню, контамінації та переплутуванню. Лікарські засоби не можна зберігати безпосередньо на підлозі, за винятком випадків, коли дизайн їх пакування дозволяє таке зберігання (наприклад, деякі балони із медичними газами).

Лікарські засоби, термін придатності яких минув, слід негайно вилучити з дозволеного до реалізації запасу шляхом фізичного або за допомогою іншого еквівалентного електронного способу відокремлення.

Необхідно регулярно здійснювати переоблік запасів з урахуванням вимог чинного законодавства УкраїниN. Розбіжності щодо запасів мають бути досліджені та задокументовані.

5.6 Знищення застарілих (прострочених) товарів

Призначені для знищення лікарські засоби слід належним чином ідентифікувати, утримувати окремо та поводитися з ними відповідно до письмової процедури.

Знищення лікарських засобів слід здійснювати відповідно до вимог чинного законодавства УкраїниN або міжнародних вимог щодо поводження, транспортування та знищення такої продукції.

Протоколи щодо всіх випадків знищення лікарських засобів необхідно зберігати протягом визначеного періоду часу.

5.7 Відбір

Необхідно здійснювати контролі на місцях, щоб гарантувати правильний відбір продукції. Продукція, що відбирається, повинна мати відповідний залишковий термін придатності.

5.8 Постачання

Для кожної поставки продукції має бути укладений документ (наприклад, накладна), за яким можна встановити: дату; назву лікарського засобу та лікарську форму; номер серії, кількість, що постачається; назву та адресу постачальника; назву вантажоодержувача та адресу доставки13 (фактичну адресу складських приміщень, якщо вона відрізняється); а також відповідний транспорт та умови зберігання. Протоколи слід вести таким чином, щоб завжди було відоме фактичне місцезнаходження продукції.

__________
13 В Настанову з GDP ЄС [1] це положення введено згідно зі статтею 82 Директиви 2001/83/EC [6].

5.9 Експорт (у інші країни)

Визначення "оптова дистрибуція" ("wholesale distribution") поширюється на експорт лікарських засобів14. Особа-експортер лікарських засобів має бути власником ліцензії на оптову торгівлю або ліцензії на виробництво. Це також стосується випадку, коли підприємство-експортер з оптової торгівлі провадить діяльність у вільній зоні.

__________
14 Це визначення наведено у статті 1(17) Директиви 2001/83/EC [6]. Див. також розділ "Терміни та визначення понять цієї настанови".

Правила (вимоги) належної практики дистрибуції у повній мірі застосовуються у випадку експорту лікарських засобів. Однак для лікарських засобів, що експортуються, не вимагається їх реєстрація в УкраїніN15. Дистриб'ютори мають вживати відповідні заходи, щоб запобігти потраплянню таких лікарських засобів на ринок УкраїниN. Якщо підприємства з оптової торгівлі постачають лікарські засоби особам із інших країнN, вони мають гарантувати, що такі поставки здійснюються тільки особам, які ліцензовані або призначені одержувати лікарські засоби для дистрибуції або постачання населенню згідно з відповідними правовими та адміністративними положеннями відповідної країни.

__________
15 В ЄС при експорті лікарських засобів не є необхідною торгова ліцензія згідно зі статтею 85(a) Директиви 2001/83/EC [6].

6 РЕКЛАМАЦІЇ, ПОВЕРНЕННЯ, ПІДОЗРИ ЩОДО ФАЛЬСИФІКАЦІЇ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ ТА ВІДКЛИКАННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

6.1 Принцип

Всі рекламації, повернення, підозри щодо фальсифікації лікарських засобів, відкликання слід протоколювати та уважно розглядати відповідно до письмових методик. Протоколи мають бути доступними для компетентних уповноважених органів. Перед видачею кожного дозволу на повернення у продаж слід здійснити оцінювання повернутих лікарських засобів. З метою досягнення успіху у боротьбі з фальсифікацією лікарських засобів необхідно підтримувати відповідний підхід усіма партнерами всередині ланцюга постачання.

6.2 Рекламації

Рекламації слід протоколювати з усіма подробицями. Необхідно розрізняти рекламації щодо якості лікарського засобу та рекламації стосовно дистрибуції.

У випадку рекламації щодо якості лікарського засобу та можливого дефекту продукції слід невідкладно інформувати виробника та/або власника реєстраційного посвідченняN. Кожну рекламацію стосовно дистрибуції продукції слід ретельно розслідувати для виявлення походження або причини рекламації.

Повинна бути призначена відповідальна особа для роботи з рекламаціями та у допомогу їй виділена достатня кількість персоналу.

Після розслідування та оцінювання рекламації за необхідності слід здійснити відповідні подальші дії (у тому числі CAPA), включаючи, там, де це вимагається, повідомлення до уповноваженого органу.

6.3 Повернуті лікарські засоби

З повернутою продукцією слід поводитися відповідно до задокументованих, основаних на оцінці ризиків, процедур з урахуванням природи продукту, будь-яких спеціальних вимог до зберігання та часу, що минув з початку відпуску лікарського засобу. Повернення необхідно здійснювати відповідно до чинного законодавства УкраїниN та умов контракту між сторонами.

Лікарські засоби, що знаходилися поза приміщеннями дистриб'ютора, можуть бути повернутими у дозволений до продажу запас, тільки якщо підтверджено такі умови:

(i). лікарські засоби знаходяться в належному стані в своїх невідкритих та непорушених вторинних пакуваннях; термін їх придатності не минув та вони не були відкликані;

(ii). лікарські засоби повернуті покупцем (одержувачем), який має ліцензію на оптову або роздрібну торгівлю, чи лікувально-профілактичними закладамиN, завжди можуть бути повернутими до складських запасів, якщо вони були повернуті в строки, терміни, визначені договором, наприклад 10 днів;

(iii). клієнт (одержувач) має довести, що лікарські засоби транспортували, зберігали та утримували згідно зі спеціальними вимогами щодо їх зберігання;

(iv). лікарські засоби було перевірено та оцінено компетентною особою, яка пройшла відповідне навчання та уповноважена на таку діяльність;

(v). дистриб'ютор має у своєму розпорядженні необхідні докази, що саме цю продукцію було поставлено свого часу конкретному клієнту (за допомогою копій оригіналів накладних або шляхом посилання на номери рахунків-фактур тощо) та що відомі номери серій продукції, стосовно якої необхідні заходи безпеки, а також, що немає підстав вважати цю продукцію фальсифікованою.

Більше того, стосовно лікарських засобів, які необхідно зберігати у спеціальних температурних умовах (низькі температури), повернення до дозволеного до продажу запасу можливе тільки тоді, коли є документальне підтвердження, що цю продукцію протягом усього часу утримували при затверджених умовах зберігання. У випадку будь-яких відхилення слід провести загальне оцінювання ризиків, на підставі чого має бути доведена неушкодженість продукції. Таке підтвердження повинно охоплювати:

(i). доставку покупцю (одержувачу);

(ii). перевірку продукції;

(iii). відкриття транспортного пакування;

(iv). повернення продукції до пакування;

(v). накопичення та повернення дистриб'ютору;

(vi). повернення до холодильного обладнання дистриб'ютора.

Повернуту до дозволеного до продажу запасу продукцію слід розмістити таким чином, щоб ефективно діяла система FEFO ("першим закінчується термін придатності - першим на вихід (до постачання)".

Вкрадену продукцію, що була знайдена, не можна повертати до дозволеного до продажу запасу та продавати.

6.4 Фальсифіковані лікарські засоби

Підприємства з оптової торгівлі мають терміново інформувати компетентний уповноважений орган і власника реєстраційного посвідченняN на лікарський засіб, який вони ідентифікують як фальсифікований або ймовірно фальсифікований16. Має бути процедура щодо такої діяльності. Всі такі випадки слід протоколювати з усіма оригінальними (вихідними) подробицями та розслідувати.

__________
16 В Настанову з GDP ЄС [1] це положення введено згідно зі статтею 80(i) Директиви 2001/83/EC [6].

Усі фальсифіковані лікарські засоби, виявлені у ланцюгу постачання, необхідно негайно фізично відокремити і зберігати в спеціальній зоні, окремо від інших лікарських засобів. Усі відповідні дії стосовно такої продукції слід документувати, а протоколи зберігати.

6.5 Відкликання лікарських засобів

Слід регулярно оцінювати ефективність заходів щодо відкликання продукції (як мінімум, щорічно).

Необхідно мати можливість швидко й у будь-який час розпочати дії щодо відкликання.

Дистриб'ютор повинен виконувати інструкції, надані у повідомленні про відкликання; за необхідності такі інструкції повинні бути затверджені компетентними уповноваженими органами.

Усі дії щодо відкликання слід протоколювати під час їх виконання. Протоколи мають бути доступними для компетентних уповноважених органів.

Протоколи дистрибуції повинні бути завжди доступними особі (або особам), відповідальній(им) за відкликання; у таких протоколах має міститися достатня інформація стосовно дистриб'ютора та його безпосередніх клієнтів (з зазначенням адресів, номерів телефонів та/або факсів у робочі та неробочі години, номерів серій, як цього вимагає чинне законодавство УкраїниN, та поставленої кількості продукції), у тому числі інформація щодо продукції, що експортується, та зразки лікарських засобів.

Хід процесу відкликання продукції повинен реєструватися у кінцевому звіті.

7 ДОГОВІРНА (АУТСОРСИНГОВА) ДІЯЛЬНІСТЬ

7.1 Принцип

Усі види діяльності, на яку поширюється ця настанова з GDP, та які, у свою чергу, є договірними (аутсорсинговими), слід правильно визначити, погодити та контролювати, щоб уникнути непорозумінь, що можуть вплинути на цілісність продукту. Має бути складений письмовий контракт між замовником та виконавцем, в якому чітко визначені обов'язки кожної сторони.

7.2 Замовник

Замовник несе відповідальність за діяльність, що є предметом контракту.

Замовник несе відповідальність за оцінювання компетентності виконавця для успішного виконання замовлених робіт та за гарантування, за допомогою умов контракту і через проведення аудитів, дотримання виконавцем принципів та правил (вимог) GDP.

Аудит виконавця необхідно здійснювати перед початком договірних (аутсорсингових) робіт та у разі змін до контракту. Частоту аудитів слід визначати на підставі оцінювання ризиків залежно від характеру договірної (аутсорсингової) діяльності. Аудити мають бути дозволені у будь-який час.

Замовник повинен забезпечити виконавця всією інформацією, необхідною для виконання контрактних операцій згідно зі спеціальними вимогами до продукції та будь-якими іншими вимогами, що стосуються справи.

7.3 Виконавець

Виконавець повинен мати приміщення, обладнання, процедури, знання та досвід, а також компетентний персонал, відповідний для виконання робіт, наданих замовником.

Виконавець не може передавати третій стороні будь-які роботи, доручені йому за контрактом, без попереднього оцінювання та погодження угоди замовником, а також без попереднього аудиту третьої сторони з боку замовника або виконавця. Угоди, укладені між виконавцем і третьою стороною, мають гарантувати, що інформація стосовно оптової дистрибуції є доступною у такий самий спосіб, що і між оригінальним (початковим) замовником і виконавцем.

Виконавець має утримуватися від будь-якої діяльності, що може негативно вплинути на якість продукції, яка має відношення до замовника.

Відповідно до вимог контракту виконавець повинен надавати замовнику всю інформацію, що може вплинути на якість продукції.

8 САМОІНСПЕКЦІЇ

8.1 Принцип

З метою нагляду за впровадженням і дотриманням принципів GDP, а також з метою визначення необхідних коригувальних заходів слід проводити самоінспекції.

8.2 Самоінспекції

Має бути впроваджена програма самоінспекцій, що охоплює всі аспекти GDP та дотримання регуляторних вимог, правил та процедур, в межах визначеного графіку. Самоінспекції можуть бути розділені на декілька окремих самоінспекцій обмеженого обсягу.

Самоінспекції повинні проводитися призначеним компетентним персоналом підприємства неупереджено та детально. Аудити незалежними зовнішніми експертами також можуть бути корисними, але вони не можуть заміняти самоінспекцій.

Усі самоінспекції слід протоколювати. Звіти мають містити всі спостереження, зроблені під час інспектування. Копію звіту слід надати керівництву та іншим відповідальним особам. Якщо спостерігалися порушення та/або недоліки, необхідно визначити їх причини, а також задокументувати та здійснити коригувальні та запобіжні дії (CAPA).

9 ТРАНСПОРТУВАННЯ

9.1 Принцип

Обов'язком дистриб'ютора є захист лікарських засобів від ушкодження, фальсифікації та крадіжок під час поставки, а також гарантування, що температурні умови підтримувалися у відповідних межах під час транспортування.

Незалежно від способу транспортування, повинна бути можливість довести, що лікарські засоби не знаходилися в умовах, які б могли поставити під загрозу їх якість та цілісність. При плануванні маршрутів транспортування слід застосовувати підхід, заснований на оцінюванні ризиків.

9.2 Транспортування

Під час транспортування лікарських засобів слід підтримувати у визначених межах необхідні умови зберігання, що описані виробниками або вказані на зовнішньому пакуванні.

Якщо під час транспортування спостерігалися відхилення, такі як вихід температури за встановлені межі або пошкодження продукції, про це необхідно повідомити дистриб'ютора та одержувача ушкоджених лікарських засобів. Також має бути процедура для розслідування та опрацювання відхилень температури за встановлені межі.

Обов'язком дистриб'ютора є гарантування того, що транспортні засоби та обладнання, що використовуються для дистрибуції, зберігання лікарських засобів або поводження з ними, відповідали своєму призначенню та були належним чином обладнані для запобігання впливу на продукцію умов, що могли б завдати шкоди їх якості та цілості пакування.

Мають бути письмові методики стосовно експлуатації та технічного обслуговування всіх транспортних засобів і обладнання, використовуваних в процесі дистрибуції, включаючи очищення та запобіжні заходи. Для визначення, де саме необхідний контроль температури, слід застосовувати загальне оцінювання ризиків на всіх маршрутах доставки. Обладнання, що використовується під час транспортування для контролю температури у транспортних засобах та/або у контейнерах, слід регулярно обслуговувати та калібрувати, як мінімум, щорічно.

Для роботи з лікарськими засобами слід використовувати, якщо можливо, спеціально призначені транспортні засоби та обладнання. Якщо використовують неспеціалізовані транспортні засоби та обладнання, мають бути процедури для гарантії того, що якість лікарського засобу не буде поставлена під загрозу.

Поставки повинні бути виконані за адресою, вказаною в накладній, та під нагляд вантажоодержувача або до його приміщень. Лікарські засоби не слід залишати в альтернативних приміщеннях.

На випадок термінових поставок у неробочі години повинні бути призначені відповідальні особи та бути у наявності відповідні письмові методики.

Якщо транспортування здійснюється третьою стороною за договором, такий контракт повинен охоплювати вимоги, викладені в розділі 7 цієї настанови. Підприємство з оптової торгівлі має інформувати перевізників щодо відповідних умов транспортування, придатних для даного вантажу. Якщо на маршруті транспортування передбачено розвантаження та перевантаження або транзитне зберігання у транспортних вузлах, особливу увагу слід приділити контролю температури, чистоті та охороні будь-яких проміжних складських приміщень.

Мають бути створені умови для мінімізації тривалості тимчасового зберігання в очікуванні наступного етапу транспортного маршруту.

9.3 Контейнери, пакування та маркування

Лікарські засоби слід транспортувати у контейнерах, які не завдають шкідливого впливу на якість продукції та забезпечують належний захист від впливу зовнішніх факторів, у тому числі від контамінації.

При виборі контейнера та пакування слід враховувати вимоги до зберігання і транспортування лікарських засобів; простір, необхідний для певної кількості ліків; очікувані зовнішні екстремальні температури; розрахунковий максимальний час транспортування, включаючи транзитне зберігання на митниці; кваліфікаційний статус пакування та валідаційний статус транспортної тари.

На контейнерах мають бути етикетки, що містять достатню інформацію з вимогами щодо поводження і зберігання, а також заходів безпеки для гарантування того, що з продукцією весь час належним чином поводяться та захищають. Контейнери повинні надавати можливість ідентифікувати їх вміст та походження.

9.4 Продукція, для якої необхідні спеціальні умови

Стосовно поставок, що містять лікарські засоби, які потребують спеціальних умов, такі як наркотичні засоби та психотропні речовини, підприємство з оптової торгівлі має підтримувати безпеку та охорону ланцюга постачання такої продукції згідно з вимогами чинного законодавства УкраїниN. В місцях доставки такої продукції мають бути додаткові системи контролю. Слід мати протокол стосовно випадку будь-якої крадіжки.

Лікарські засоби, що містять сильнодіючі та радіоактивні речовини, слід транспортувати у безпечних, спеціально призначених контейнерах та спеціальних транспортних засобах. Відповідні заходи безпеки мають відповідати міжнародним угодам та вимогам чинного законодавства УкраїниN.

Для термочутливої продукції слід використовувати кваліфіковане обладнання (наприклад, термічна упаковка, контейнери з регульованою температурою або транспортні засоби з контролем температури), щоб гарантувати додержання належних умов транспортування, узгоджених між виробником, підприємством з оптової торгівлі та клієнтом.

Якщо використовують транспортні засоби з контрольованою температурою, то обладнання для контролю температури, що використовується під час транспортування, слід регулярно обслуговувати та калібрувати. Слід скласти карту температур за репрезентативних умов та з урахуванням сезонних коливань.

Клієнтам за їх вимогою слід надавати інформацію, щоб довести, що були дотримані температурні умови зберігання продукції під час перевезення.

Якщо використовують охолоджувальні пакети в ізольованих боксах, то їх слід розміщати таким чином, щоб продукція безпосередньо не контактувала з акумулятором холоду. Персонал має пройти навчання стосовно процедур комплектування ізольованих боксів (сезонні конфігурації) та повторного використання акумуляторів холоду.

Має бути система для контролю повторного використання акумуляторів холоду для гарантування, що помилково не використовують неповністю охолоджені пакети. Заморожені та охолоджені масиви льоду повинні бути фізично розділені.

Процес доставки чутливої до температури продукції та контроль сезонних коливань температур необхідно описати у письмовій методиці.

10 СПЕЦІАЛЬНІ ПОЛОЖЕННЯ ЩОДО БРОКЕРІВ17

__________
17 Настанова з GDP ЄС [1] містить положення стосовно брокерської діяльності згідно зі статтею 85(b)(3) Директиви 2001/83/EC [6].

10.1 Принцип

Брокер (посередник) - це особа, яка залучена до діяльності, пов'язаної із продажем або купівлею лікарських засобів, за винятком дистрибуції, що полягає у веденні переговорів про купівлю-продаж самостійно та від імені іншої юридичної або фізичної особи; до такої діяльності не відноситься фізичне оперування лікарськими засобами18.

__________
18 Визначення брокерської діяльності щодо лікарських засобів наведено у статті 1(17a) Директиви 2001/83/EC [6]. Див. також розділ "Терміни та визначення понять цієї настанови".

Брокери, які діють на території України, мають бути зареєстровані відповідним компетентним уповноваженим органомN. Вони повинні мати постійну адресу та контактні дані в УкраїніN, за якими їх зареєстровано19.

__________
19 В ЄС положення щодо брокерів встановлено у статті 85(b) Директиви 2001/83/EC [6].

Брокери мають у короткий термін повідомляти компетентний уповноважений орган про будь-які зміни стосовно таких даних.

За визначенням брокери не одержують, не постачають та не утримують лікарські засоби. Тому вимоги щодо приміщень, технічних засобів та обладнання до них не застосовуються. Однак всі інші правила, що стосуються дистриб'юторів, також поширюються і на брокерів.

10.2 Система якості

Система якості брокера має бути викладеною у письмовій формі, затвердженою та актуалізованою, визначити обов'язки, процеси та управління ризиками стосовно їх діяльності.

У системі якості має бути передбачений план термінових дій, що забезпечує ефективне відкликання лікарських засобів з ринку за розпорядженням виробника чи компетентних уповноважених органів, або проведення відкликання разом із виробником чи власником реєстраційного посвідченняN20.

__________
20 В ЄС це положення встановлено у статті 80(d) Директиви 2001/83/EC [6] для підприємств з оптової торгівлі, що мають ліцензію на оптовий розподіл лікарських засобів; воно розповсюджується також на брокерів згідно зі статтею 85(b)(1)(третій параграф) Директиви 2001/83/EC.

Необхідно терміново інформувати компетентні уповноважені органи про будь-які підозрювані щодо фальсифікації ліки, які пропонують у ланцюгу постачання21.

__________
21 В ЄС це положення встановлено у статті 80(i) Директиви 2001/83/EC [6] для підприємств з оптової торгівлі, що мають ліцензію на оптовий розподіл лікарських засобів; воно розповсюджується також на брокерів згідно зі статтею 85(b)(1)(третій параграф) Директиви 2001/83/EC.

10.3 Персонал

Будь-який співробітник, залучений до брокерської діяльності, має пройти навчання відповідно до чинного законодавства УкраїниN, а також стосовно питань щодо фальсифікації лікарських засобів.

10.4 Документація

Застосовують загальні положення стосовно документації, викладені у розділі 4 цієї настанови.

Крім того, мають бути у наявності, як мінімум, такі процедури та інструкції разом із відповідними протоколами про виконання:

(i). процедура розгляду скарг;

(ii). процедура інформування компетентних уповноважених органів і власників реєстраційних посвідченьN про лікарські засоби, підозрювані щодо фальсифікації;

(iii). процедура участі у відкликаннях;

(iv). процедура підтвердження реєстраційного статусу лікарських засобів, які є об'єктом брокерської діяльності;

(v). процедура перевірки того, що постачальники-дистриб'ютори є власниками ліцензій на оптову торгівлю, що постачальники-виробники або імпортери є власниками ліцензії на виробництво або на імпорт;

(vi). стосовно кожної операції щодо лікарських засобів, які є предметом брокерської діяльності, слід вести протоколи або у формі рахунків-фактур (накладних) купівлі/продажу, або за допомогою комп'ютера, або в будь-якій іншій формі; ці протоколи мають містити, як мінімум, таку інформацію: дата, назва лікарського засобу; кількість, що є предметом брокерської діяльності; назва та адреса постачальника і клієнта (одержувача); а також номер серії.

Протоколи мають бути доступними для компетентних уповноважених органів та для цілей інспектування протягом часу, визначеного чинним законодавством УкраїниN, але не менше 5 років.

ПЕРЕЛІК
редакційних змін та доповнень22

__________
22 Див. також розділ "Національний вступ".

До Настанови СТ-Н 42-1.0:2014 "Лікарські засоби. Належна практика дистрибуції" (далі ця настанова) внесені окремі зміни відносно нормативного документа ЄС "Guidelines of 7 March 2013 on Good Distribution Practice of Medicinal Products for Human Use (2013/C 68/01)" ("Настанова від 7 березня 2013 р. з належної практики дистрибуції лікарських засобів для застосування людиною (2013/C 68/01)") (далі Настанова з GDP ЄС) [1], зумовлені правовими вимогами, прийнятими МОЗ України гармонізованими нормативними документами і конкретними потребами фармацевтичного сектора України. Редакційні зміни і додаткову інформацію було долучено безпосередньо у пункти, яких вони стосуються, позначено іншим шрифтом та літерою N.

До цієї настанови внесено такі основні редакційні зміни та додаткову інформацію:

- назву цієї настанови наведено відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [13], а позначення - відповідно до вимог стандарту СТ МОЗУ 42-1.0:2005 "Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення" [7];

- додатково введені такі структурні елементи настанови як "Передмова", "Національний вступ", "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Терміни та визначення понять", "Позначки та скорочення", а також національні додатки "Перелік редакційних змін та доповнень" і "Бібліографія", які оформлені згідно з вимогами державних стандартів України: ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" та ДСТУ 1.7-2001 "Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів" [13, 14]; ці структурні елементи не позначені номерами, щоб зберегти у цій настанові нумерацію структурних елементів і правил Настанови з GDP ЄС. З позначення розділів цієї настанови вилучено слово "Chapter" ("Глава") і залишено тільки номер, наприклад, замість позначення "Chapter 1" зазначено "1". Повний перелік редакційних змін і доповнень з обґрунтуванням, при необхідності, наведено нижче.

Розділ "Introduction" ("Передмова"):

Змінено назву розділу: замість "Передмова" зазначено "Передмова до документа "Guidelines of 7 March 2013 on Good Distribution Practice of Medicinal Products for Human Use (2013/C 68/01)".

Розділ "Терміни і визначення понять":

- терміни та визначення понять, що наведені у додатку "Glossary of terms" до Настанови з GDP ЄС [1], приведено за алфавітом у розділі "Терміни та визначення понять" згідно з вимогами ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [13]. Оскільки цей розділ не позначено номером, то терміни теж не нумерували;

- додатково у цьому розділі з Директиви 2001/83/EC [6] наведено такі терміни та визначення понять: брокерська діяльність щодо лікарських засобів (brokering of medicinal products), обов'язки щодо обслуговування населення (public service obligation), оптова дистрибуція лікарських засобів (wholesale distribution of medicinal products), оскільки ці терміни застосовуються в Настанові з GDP ЄС з відповідними посиланнями на Директиву 2001/83/EC;

- в додатку "Glossary of terms" до Настанови з GDP ЄС [1] до термінів "qualification", "quality system" та "validation" дано примітки із вказівкою нормативних документів, з яких ці терміни та їх визначення були позичені; замість приміток до кожного з термінів "валідація", "кваліфікація" та "система якості" в цій настанові дано посилання на порядковий номер, за яким відповідний нормативний документ наведено у національному додатку "Бібліографія"; додатково зазначено також порядковий номер гармонізованої з ним настанови, прийнятої МОЗ України. Такі посилання додатково дано також стосовно терміна "управління ризиками для якості" ("quality risk management"), визначення якого наведено з Настанови ICH Q9 [4] та Настанови СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011 [5] та інших термінів з Настанови з GDP ЄС [1]. Визначення терміна "валідація" додатково доповнено словами "відповідно до принципів належної виробничої практики" згідно з визначеннями, наведеними в Настанові з GMP ЄС [2] та Настанові 42-4.0:2013 [3], на які дані посилання;

- у виносці до терміна "фальсифікований лікарський засіб" ("falsified medicinal product"), де дано посилання на статтю 1(33) Директиви 2001/83/EC, додатково зазначено: (див. [6] у національному додатку "Бібліографія");

- у виносці до терміна "вільні зони та вільні склади" ("free zones and free warehouses"), де дано посилання на статті 166 - 181 Постанови Ради (EEC) № 2913/92 від 12 жовтня 1992 р. щодо Митного Кодексу Співтовариства (OJ L 302, 19.10.92, p. 1), додатково зазначено: (див. [8] у національному додатку "Бібліографія"); тут і далі цифри у квадратних лапках означають порядковий номер документа, на який йде посилання, у національному додатку "Бібліографія";

- у визначенні терміна "вільні зони та вільні склади" ("free zones and free warehouses") слово "Community" ("Співтовариство") було замінено на слово "Україна", а слова "Community legislation" ("законодавство Співтовариства") - на "чинне законодавство України", оскільки ця настанова призначена для України, яка не є державою ЄС; примітка;

- у визначенні терміна "вільні зони та вільні склади" ("free zones and free warehouses") наведено послання на Митний кодекс України, розділ V, глава 21, стаття 130 з зазначенням терміна "вільна митна зона";

- у цій настанові замість визначення терміна "процедура експорту" ("export procedure"), наведеного в Настанові з GDP ЄС [1], дали таке його визначення: "Дозвіл на переміщення товарів України поза митну територію УкраїниN", а у примітці додатково зазначили визначення цього терміна з Настанови "Guidelines of 7 March 2013 on Good Distribution Practice of Medicinal Products for Human Use (2013/C 68/01)" [1]: "Дозвіл на переміщення товарів Співтовариства поза митну територію Європейського Союзу. У контексті цієї настанови постачання ліків з держави ЄС до держави Європейської економічної зони не вважається експортом". Зазначені зміни також обумовлені тим, що ця настанова призначена для України, яка не є державою ЄС;

- у визначенні терміна "фальсифікований лікарський засіб" ("falsified medicinal product") слова "торгова ліцензія" ("marketing authorisation") замінено на слова "реєстраційного посвідченняN" згідно з чинним законодавством України;

- наприкінці цієї настанови додатково наведені ключові слова.

ОСНОВНІ РОЗДІЛИ

Згідно з ДСТУ 1.5:2003 основні положення цієї настанови дали під назвою "Вимоги до належної практики дистрибуції лікарських засобів та брокерської діяльності", яка відсутня в Настанові з GDP ЄС [1]. На відміну від назви цієї настанови, назву цього заголовка доповнили словами "... та брокерської діяльності", оскільки згідно з визначенням терміна "брокерська діяльність щодо лікарських засобів" ("brokering of medicinal products") оптовий розподіл (wholesale distribution) не входить до сфери діяльності брокерів.

1 УПРАВЛІННЯ ЯКІСТЮ:

- у п. 1.1 (перше речення стосовно системи якості) у виносці замість вказівки "Article 80(h) of Directive 2001/83/EC" дано повідомлення: "В Настанову з GDP ЄС [1] це положення введено згідно зі статтею 80(h) Директиви 2001/83/EC [6]";

- у п. 1.5 поряд с посиланням на Настанову ICH Q9 додатково дано посилання на гармонізовану з цим документом Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011 "Лікарські засоби. Управління ризиками для якості (ICH Q9)", що прийнята МОЗ України.

2 ПЕРСОНАЛ:

- у п. 2.2 у реченні "Відповідальна особа повинна відповідати кваліфікаційним вимогам та усім умовам, передбаченим чинним законодавством України" слова "чинним законодавством України" введені замість слів "... legislation of the Member State concerned", а у виносці замість вказівки "Article 79(b) of Directive 2001/83/EC" дано повідомлення: "В п. 2.2 Настанови з GDP ЄС [1] установлено, що відповідальна особа повинна відповідати кваліфікаційним вимогам та усім умовам, передбаченим законодавством відповідної держави ЄС. Це положення введено згідно зі статтею 79(b) Директиви 2001/83/EC [6]";

- у тексті п. 2.2(xii) "забезпечення дотримання всіх додаткових вимог, що висуває чинне законодавство УкраїниN стосовно певної продукції" слова "чинне законодавство України" введені замість слів "national law" ("національне законодавство"). Додатково у п. 2.2(xii) зроблено примітку з зазначенням груп лікарських засобів, до оптової торгівлі яких чинне законодавство України висуває додаткові більш суворі вимоги, а у виносці до п. 2.2(xii) замість вказівки "Article 83 of Directive 2001/83/EC" дано повідомлення: "В ЄС положення про можливість застосування більш суворих вимог до оптового розподілу зазначених у примітці до п. 2.2(xii) груп лікарських засобів встановлено в статті 83 Директиви 2001/83/EC [6]".

3 ПРИМІЩЕННЯ ТА ОБЛАДНАННЯ:

- у п. 3.1 (перше речення стосовно того, що дистриб'юторам слід мати придатні та достатні приміщення, споруди та обладнання) у виносці замість вказівки "Article 79(a) of Directive 2001/83/EC" дано повідомлення: "В ЄС дотримання цих вимог є однією з умов для отримання ліцензії на оптову торгівлю лікарськими засобами згідно зі статтею 79(a) Директиви 2001/83/EC [6]";

- у п. 3.1 замінено слова: "треті країни" ("third country") на "інші країни", "національне законодавство" ("national law") на "чинне законодавство України", "місцеве законодавство" ("local legislation") на "чинне законодавство України";

- у п. 3.2 (другий абзац) наведено посилання на наказ МОЗ України "Про затвердження Ліцензійних умов провадження господарської діяльності з виробництва лікарських засобів, оптової, роздрібної торгівлі лікарськими засобами";

- у п. 3.3. (другий абзац) наведено посилання на Закон України "Про метрологію та метрологічну діяльність"

- у п. 3.3.1 слова "національне законодавство" ("national legislation") замінено на слова "чинне законодавство України".

4 ДОКУМЕНТАЦІЯ:

- у п. 4.2 (другий абзац) стосовно захисту осіб у зв'язку із обробкою персональних даних замість посилання на Директиву 95/46/EC наведено посилання на Закон України "Про захист персональних даних"N, а у виносці додатково зазначено, що в ЄС застосовують Директиву 95/46/EC [11]. Бібліографічний опис цієї директиви внесено в національний додаток "Бібліографія" під номером 11;

- у п. 4.2 (шостий абзац) слова "національне законодавство" ("national legislation") замінено на слова "чинне законодавство України";

- у п. 4.2 (десятий абзац) стосовно інформації, що слід включати до протоколів, у виносці замість вказівки "Article 80(e) and 82 of Directive 2001/83/EC" дано повідомлення: "Це положення введено у Настанову з GDP ЄС [1] згідно зі статтями 80(e) та 82 Директиви 2001/83/EC [6]".

5 ДІЯЛЬНІСТЬ:

- у тексті п. 5.1 "на кожний з лікарських засобів, дистрибуцію якого здійснює підприємство з оптової торгівлі в Україні, має бути реєстраційне посвідчення, видане МОЗ УкраїниN" слово "Україна" введено замість скорочення "EU" ("ЄС"), слова "реєстраційне посвідчення" - замість слів "marketing authorisation" ("торгова ліцензія"), а слова "видане МОЗ України" - замість слів "granted by the EU or by a Member State" ("видана у ЄС або у державі ЄС"), що було обумовлено вимогами чинного законодавства України. У виносці до цього речення у п. 5.1 замість вказівки "Article 76(1) and (2) of Directive 2001/83/EC" дано повідомлення: "В Настанову з GDP ЄС введено положення про наявність торгової ліцензії, виданої у ЄС або у державі ЄС, згідно зі статтею 76(1) та 76(2) Директиви 2001/83/EC [6]";

- положення про імпорт, що викладене у третьому абзаці п. 5.1 Настанови з GDP ЄС, викладено в цій настанові не як вимога, а як повідомлення у вигляді такої примітки: "Відповідно до Директиви 2001/83/EC в ЄС будь-який дистриб'ютор, який не є власником торгової ліцензії та імпортує лікарський засіб з іншої держави ЄС, має повідомляти власника торгової ліцензії та компетентний уповноважений орган держави ЄС, до якої саме буде імпортуватися лікарський засіб, про свій намір імпортувати цей препарат". У виносці до цієї примітки замість вказівки "Article 76(3) of Directive 2001/83/EC" дано повідомлення: "В Настанову з GDP ЄС [1] це положення введено згідно зі статтею 76(3) Директиви 2001/83/EC [6]". Зазначене положення дано як повідомлення, оскільки може бути застосовано тільки в ЄС, а Україна не є державою ЄС;

- у виносці до положення стосовно отримання лікарських засобів підприємствами з оптової торгівлі (див. перший абзац у п. 5.2) замість вказівки "Article 80(b) of Directive 2001/83/EC" дано повідомлення: "В Настанову з GDP ЄС [1] це положення введено згідно зі статтею 80(b) Директиви 2001/83/EC [6]";

- у п. 5.2 (другий абзац) стосовно імпортування підприємствами з оптової торгівлі лікарських засобів з інших країн згідно з чинним законодавством України зазначено, що такі підприємства мають бути власниками ліцензії на імпорт N, а не на виробництво, як це указано в Настанові з GDP ЄС [1]. Це зумовлено тим, що в Україні ліцензії на виробництво та імпорт лікарських засобів відокремлені одна від одної, а в ЄС поєднані в одній ліцензії. Положення, викладене в Настанові з GDP ЄС як повідомлення, винесено у примітку, а у виносці до цієї примітки замість вказівки "Article 40, third paragraph of Directive 2001/83/EC" дано повідомлення: "В Настанову з GDP ЄС [1] це положення введено згідно зі статтею 40(3) Директиви 2001/83/EC [6]";

- у п. 5.2 слова "бази даних Союзу" замінено на слова "відповідні бази даних";

- у п. 5.2 замість слів "... розділу 10" зазначено "... розділу 10 цієї настанови";

- у п. 5.3 (другий абзац) слова "національне законодавство" ("national law" и "national legislation") замінено на слова "чинне законодавство України";

- у п. 5.4 (третій абзац) слова "для країн ЄС та Європейської економічної зони" ("for the EU and EEA countries") замінено на слова "для України";

- у п. 5.4 наведене у третьому абзаці Настанови з GDP ЄС положення стосовно серій, що надійшли у державу ЄС з іншої держави ЄС, винесено у примітку як повідомлення, оскільки може бути застосовано тільки в ЄС, а Україна не є державою ЄС;

- у п. 5.5 (останній абзац) слова "національне законодавство" ("national legislation") замінено на слова "чинне законодавство України";

- у п. 5.6 (другий абзац) слова "відповідно до національних або міжнародних вимог" ("in accordance with national or international requirements") замінено на слова "відповідно до вимог чинного законодавства України або міжнародних вимог";

- у п. 5.8 у виносці, що зроблена стосовно інформації у документі про постачання, замість вказівки "Article 82 of Directive 2001/83/EC" дано повідомлення: "В Настанову з GDP ЄС [1] це положення введено згідно зі статтею 82 Директиви 2001/83/EC [6]";

- змінено назву п. 5.9; замість "Експорт у треті країни" ("Export to third countries") зазначено "Експорт у інші країни";

- у п. 5.9 (перший абзац) у виносці, яку зроблено стосовно того, що визначення "оптова дистрибуція" ("wholesale distribution") поширюється на експорт лікарських засобів, замість вказівки "Article 1(17) of Directive 2001/83/EC" дано повідомлення: "Це визначення наведено у статті 1(17) Директиви 2001/83/EC [6]. Див. також розділ "Терміни та визначення понять цієї настанови";

- у п. 5.9 (другий абзац) слова "торгова ліцензія Союзу або держави ЄС" ("marketing authorisation of the Union or a Member State") замінено на слова "реєстраційне посвідчення, видане МОЗ України", що обумовлено чинним законодавством України, а у виносці замість вказівки "Article 85(a) of Directive 2001/83/EC" дано повідомлення: "В ЄС при експорті лікарських засобів не є необхідною торгова ліцензія згідно зі статтею 85(a) Директиви 2001/83/EC [6]";

- у п. 5.9 (другий абзац) слово "Союз" ("Union") замінено на слово "Україна", а слова "треті країни" ("third countries") - на слова "інші країни".

6 РЕКЛАМАЦІЇ, ПОВЕРНЕННЯ, ПІДОЗРЮВАНІ ЩОДО ФАЛЬСИФІКАЦІЇ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ ТА ВІДКЛИКАННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ:

- у п. 6.2 (перший абзац) слова "торгова ліцензія" ("marketing authorisation") замінено на слова "реєстраційне посвідчення";

- у п. 6.3 (перший абзац) слова "національне законодавство" ("national law") замінено на слова "чинне законодавство України";

- у п. 6.4 (перший абзац) слова "торгова ліцензія" ("marketing authorisation") замінено на слова "реєстраційне посвідчення";

- у п. 6.4 (перший абзац) у виносці, яку зроблено стосовно термінового інформування про фальсифіковані лікарські засоби, замість вказівки "Article 80(i) of Directive 2001/83/EC" дано повідомлення: "В Настанову з GDP ЄС [1] це положення введено згідно зі статтею 80(i) Директиви 2001/83/EC [6]";

- у п. 6.5 (п'ятий абзац) слово "законодавство" ("legislation") замінено на слова "чинне законодавство України".

9 ТРАНСПОРТУВАННЯ:

- у п. 9.2 (дев'ятий абзац) замість посилання на "розділ 7" ("Chapter 7") зазначено "розділ 7 цієї настанови";

- у п. 9.4 (перший абзац) слова "згідно з вимогами відповідної держави ЄС" ("with requirements laid down by the Member State") замінено на слова "згідно з вимогами чинного законодавства України";

- у п. 9.4 (другий абзац) слова "національне законодавство" ("national legislation") замінено на слова "чинне законодавство України".

10 СПЕЦІАЛЬНІ ПОЛОЖЕННЯ ЩОДО БРОКЕРІВ:

- у виносці до назви розділу 10 замість вказівки "Article 85(b)(3) of Directive 2001/83/EC" дано повідомлення: "Настанова з GDP ЄС [1] містить положення стосовно брокерської діяльності згідно зі статтею 85(b)(3) Директиви 2001/83/EC [6]";

- у виносці до першого абзацу п. 10.1 замість вказівки "Article 85(b)(3) of Directive 2001/83/EC" дано повідомлення: "Визначення брокерської діяльності щодо лікарських засобів наведено у статті 1(17a) Директиви 2001/83/EC [6]. Див. також розділ "Терміни та визначення понять цієї настанови";

- у п. 10.1 (другий абзац) замість речення "До брокерів висувається вимога щодо реєстрації" зазначено "Брокери, які діють на території України, мають бути зареєстровані відповідним компетентним уповноваженим органом", а замість слів "у державі ЄС" указано "в Україні", оскільки ця настанова призначена для України;

- у виносці до другого абзацу п. 10.1 стосовно реєстрації брокерів замість вказівки "Article 85(b) of Directive 2001/83/EC" дано повідомлення: "В ЄС положення щодо брокерів встановлено у статті 85(b) Директиви 2001/83/EC [6]";

- у п. 10.1 (третій абзац) вилучено два посилання на Директиву 2001/83/EC;

- у п. 10.2 (другий абзац) слова "торгова ліцензія" ("marketing authorisation") замінено на слова "реєстраційне посвідчення";

- у виносці до другого абзацу п. 10.2 стосовно наявності у системі якості плану екстрених дій щодо відкликання лікарських засобів замість вказівки "Article 80(d) of Directive 2001/83/EC" дано повідомлення: "В ЄС це положення встановлено у статті 80(d) Директиви 2001/83/EC [6] для підприємств з оптової торгівлі, що мають ліцензію на оптовий розподіл лікарських засобів; воно розповсюджується також на брокерів згідно зі статтею 85(b)(1)(третій параграф) Директиви 2001/83/EC";

- у виносці до другого абзацу п. 10.2 стосовно інформування компетентних уповноважених органів про будь-які підозрювані щодо фальсифікації ліки замість вказівки "Article 85(b)(1)(third paragraph) of Directive 2001/83/EC" дано повідомлення: "В ЄС це положення встановлено у статті 80(i) Директиви 2001/83/EC [6] для підприємств з оптової торгівлі, що мають ліцензію на оптовий розподіл лікарських засобів; воно розповсюджується також на брокерів згідно зі статтею 85(b)(1)(третій параграф) Директиви 2001/83/EC";

- у п. 10.3 слова "національне законодавство" ("national legislation") замінено на слова "чинне законодавство України";

- у п. 10.4 (перший абзац) замість посилання на "розділ 4" ("Chapter 4") зазначено "розділ 4 цієї настанови";

- у п. 10.4(ii) та п. 10.4(iv) слова "торгова ліцензія" ("marketing authorisation") замінено на слова "реєстраційне посвідчення";

- у п. 10.4(v) поряд з необхідністю наявності ліцензії на виробництво у постачальників, що є виробниками або імпортерами, додатково зазначена необхідність наявності ліцензії на імпорт. Це зумовлено тим, що в Україні ліцензії на виробництво та імпорт лікарських засобів відокремлені одна від одної, а в ЄС поєднані в одній ліцензії;

- у п. 10.4(v) слова "у відповідній державі ЄС" ("in the Member State concerned") замінено на слова "в Україні";

- у п. 10.4 (останній абзац) слова "національне законодавство" ("national legislation") замінено на слова "чинне законодавство України".

{Настанова в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я № 100 від 05.02.2014 - Наказ скасовано на підставі Наказу
Міністерства охорони здоров'я № 180 від 13.03.2014}

БІБЛІОГРАФІЯ

1. EudraLex. - The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. - Volume 4. Guidelines of 7 March 2013 on Good Distribution Practice of Medicinal Products for Human Use (2013/C 68/01) (OJ C 68, 8.3.2013, p. 1)

http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index en.htm

2. EudraLex. - The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. - Volume 4. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use

http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index en.htm

3. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2013 Лікарські засоби. Належна виробнича практика / М. Ляпунов, О. Безугла, О. Соловйов та ін. - Київ: МОЗ України, 2013

http://www.moz.gov.ua/ua/portal/dn_20130718_0617.html

4. EMA/INS/GMP/79766/2011 Quality Risk Management (ICH Q9), 31 January 2011

5. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011 Лікарські засоби. Управління ризиками для якості (ICH Q9) / М. Ляпунов, О. Безугла, О. Соловйов та ін. - Київ: МОЗ України, 2011

http://www.moz.gov.ua/ua/portal/dn_20111003_634.html

6. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use (OJ L 311, 28.11.2001, p. 67)

7. Стандарт СТ МОЗУ 42-1.0:2005 Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення / М. Ляпунов, В. Георгіївський, Т. Бухтіарова, О. Безугла та ін. / Нормативні документи МОЗ України. Стандартизація фармацевтичної продукції. - Київ: МОЗ України, МОРІОН, 2012. - С. 5 - 20

8. Council Regulation (EEC) № 2913/92 of October 1992 establishing the Community Customs Code (OJ L 302, 19.10.92, p. 1)

9. EMA/INS/GMP/79818/2011 Pharmaceutical Quality System (ICH Q10), 31 January 2011

10. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011 Лікарські засоби. Фармацевтична система якості (ICH Q10) / М. Ляпунов, О. Безугла, О. Соловйов та ін. - Київ: МОЗ України, 2011

http://www.moz.gov.ua/ua/portal/dn_20111003_634.html

11. Directive 95/46/EC of the European Parliament and of the Council of 24 October 1995 on the protection of individuals with regard to the processing of personal data and of the free movement of such data (OJ L 281, 23.11.95, p. 31)

12. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-5.0:2008 Лікарські засоби. Належна практика дистрибуції / М. Ляпунов, О. Безугла, Ю. Підпружников / Нормативні документи МОЗ України. Стандартизація фармацевтичної продукції. - Київ: МОЗ України, МОРІОН, 2012. - С. 609 - 620

13. ДСТУ 1.5-2003 Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів (ISO/IEC Directives, part 2, 2001, NEQ) / І. Аширова, О. Брянська, Є. Козир, Я. Юзьків / Національні стандарти України. Національна стандартизація. - Київ: Держпоживстандарт України, 2003. - С. 83 - 142

14. ДСТУ 1.7-2001 Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів (ISO/IEC Guide 21:1999, NEQ) / О. Одноколов, В. Тетера, Я. Юзьків / Національні стандарти України. Національна стандартизація. - Київ: Держпоживстандарт України, 2003. - С. 143 - 174

УДК 615.2/3:658.86

Ключові слова: брокер, відповідальна особа, документація, зберігання, лікарський засіб, належна практика дистрибуції, оптовий розподіл, підприємство оптової торгівлі, система якості, транспортування.

{Додаток в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я № 100 від 05.02.2014 - Наказ скасовано на підставі  Наказу Міністерства охорони здоров'я № 180 від 13.03.2014}

НАСТАНОВА
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Деякі положення стосовно діючих речовин, що експортують в Україну для виробництва лікарських препаратів
СТ-Н МОЗУ 42-4.6:2016

{Настанова в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я № 798 від 29.07.2016}

НАСТАНОВА
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Встановлення меж впливу на здоров'я для використання при ідентифікації ризику у разі виробництва різних лікарських препаратів за допомогою технічних засобів загального користування
СТ-Н МОЗУ 42-4.7:2016

{Настанова в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я № 798 від 29.07.2016}

НАСТАНОВА
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Формалізоване загальне оцінювання ризиків з метою встановлення відповідної належної виробничої практики для допоміжних речовин, використовуваних в лікарських препаратах для людини
СТ-Н МОЗУ 42-4.8:2016

{Настанова в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я № 798 від 29.07.2016}