МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
П О Р Я Д О К
N 259 від 16.08.96 Зареєстровано в Міністерствім. Київ юстиції України
31 жовтня 1996 р.
vd960816 vn259 за N 643/1668
Затвердженонаказом МОЗ України
від 16.08.96 р. N 259
( z0639-96 )
Порядокпроведення експертизи матеріалів клінічних випробувань
лікарських засобів
1. Загальні положення
1.1. Порядок проведення експертизи матеріалів клінічних
випробувань лікарських засобів (далі - Порядок) розроблений
відповідно до ст. 7 Закону України "Про лікарські засоби"
( 123/96-ВР ). Визначає порядок проведення експертизи матеріалів
клінічних випробувань.
2. Перелік матеріалів, що подаються у Фармакологічний комітет для одержання дозволу на клінічні випробування
2.1. Перелік документів, що подаються для проведення
клінічних випробувань вітчизняних лікарських засобів 2.1.1. За повною програмою: - на I фазу лист-заява з клопотанням про клінічні випробування; програма (протокол) клінічних випробувань; звіт про доклінічне дослідження лікарського засобу, який
включає:
а) Для лікарських засобів з новими фармакологічними
субстанціямиТоксикологію: - гостру токсичність на 3-х видах тварин; - підгостру токсичність; - хронічну токсичність; - місцевоподразнюючу чи ульцерогенну дію; - кумулятивну дію; - експериментальне лікування отруєнь при передозуванні; - алергенність; - імунотоксичність; - тератогенність; - гонадотоксичність; - мутагенність; - лікарську залежність*; - канцерогенність*.
Фармакологію: - специфічну активність за кількома критеріями; - наявність інших фармакологічних властивостей.
Фармакокінетику
б) Для комбінованих лікарських засобів, які вмішують дві та
більше відомих фармакологічних субстанційТоксикологію: - гостру токсичність на 3-х видах тварин; - підгостру токсичність; - хронічну токсичність; - місцевоподразнюючу чи ульцерогенну дію*; - кумулятивну дію*; - алергенність; - імунотоксичність; - тератогенність*; - гонадотоксичність*; - мутагенність*; - лікарську залежність*.
Фармакологію: - специфічну активність; - наявність інших фармакологічних властивостей*.
______________* Дослідження проводяться при необхідності
______________* Дослідження проводяться при необхідності
Фармакокінетику:- динаміку всмоктування та виведення;
- біодоступність.
в) Для комбінованих лікарських засобів, які поряд з відомими
вміщують нові фармакологічні речовиниТоксикологію: - гостру токсичність на 3-х видах тварин; - підгостру токсичність; - хронічну токсичність; - місцевоподразнюючу чи ульцерогенну дію; - кумулятивну дію; - алергенність; - імунотоксичність; - тератогенність; - гонадотоксичність; - мутагенність; - лікарську залежність; - канцерогенність.
Фармакологію: - специфічну активність; - наявність інших фармакологічних властивостей.
г) Для відомих лікарських засобів з принципово новими
підходами до дозуванняТоксикологію: - гостру токсичність на 3-х видах тварин; - підгостру токсичність; - хронічну токсичність; - алергенність; - місцевоподразнюючу чи ульцерогенну дію; - імунотоксичність; - тератогенність; - гонадотоксичність; - мутагенність; - кумулятивну дію; - лікарську залежність.
Фармакологію: - специфічну активність; - наявність інших фармакологічних властивостей.
Фармакокінетику: - динаміку всмоктування та виведення; - біодоступність.
- на II-IV фази Окрім вищезазначених документів (п.2.1.1. даного Порядку),
замовнику-виробникові належить надати до Фармакологічного комітету
звіт про попередню фазу випробувань.
2.1.2. За обмеженою програмою: програма (протокол) клінічних випробувань; звіт про доклінічне дослідження лікарського засобу, який
включає:
а) Для лікарських засобів зі зміненою технологією одержання
відомих фармакологічних субстанцій без зміни типу та складу
лікарської формиТоксикологію: - гостру токсичність на одному виді тварин; - підгостру токсичність; - місцевоподразнюючу чи ульцерогенну дію; - алергенність.
Фармакологію: - специфічну активність.
Фармакокінетику
б) Для лікарських засобів на основі ресинтезованих
фармакологічних субстанцій (за відомою технологією)Токсикологію: - гостру токсичність на одному виді тварин; - підгостру токсичність; - алергенність; - місцевоподразнюючу чи ульцерогенну дію.
Фармакологію: - специфічну активність.
Фармакокінетику
в) Для лікарських засобів зі зміною в складі допоміжних
фармацевтичних субстанцій у відомій лікарській форміТоксикологію: - гостру токсичність на одному виді тварин; - підгостру токсичність; - місцевоподразнюючу чи ульцерогенну дію, - алергенність.
Фармакологію: - специфічну активність за одним критерієм.
Фармакокінетику: - динаміку всмоктування та виведення; - біодоступність.
г) Для лікарських засобів, виготовлених за вітчизняною
технологією з використанням імпортних фармакологічних субстанцій і
(чи) імпортних фармацевтичних речовин, відповідні лікарські форми
яких зареєстровані в Україні чи в колишньому СРСРТоксикологію: - гостру токсичність на одному виді тварин.
Фармакологію: - специфічну активність за одним критерієм.
Фармакокінетику
д) Для лікарських засобів, виготовлених за ліцензійною
технологією з використанням фармакологічних і фармацевтичних
субстанцій, лікарські форми яких відповідають зареєстрованим в
Україні чи в колишньому СРСРТоксикологію: - гостру токсичність на одному виді тварин.
Фармакологію: - специфічну активність за одним критерієм.
Фармакокінетику
е) Для лікарських засобів, виготовлених за новою технологією
з використанням імпортної таблетмаси, грануляту, відповідні
лікарські форми яких зареєстровані в Україні чи в колишньому СРСРТоксикологію: - гостру токсичність на одному виді тварин.
Фармакологію: - специфічну активність за одним критерієм.
є) Для лікарських засобів, виготовлених за новою технологією
з використанням імпортної фармакологічної субстанції і (чи)
імпортних фармацевтичних речовин, відповідні лікарські форми яких
зареєстровані в Україні чи в колишньому СРСРТоксикологію: - гостру токсичність на одному виді тварин.
Фармакологію: - специфічну активність за одним критерієм.
ж) Для лікарських засобів, рекомендованих за новими
показаннями без зміни типу, складу лікарської форми та режиму
вживання.Токсикологію
Фармакологію: - специфічну активність за одним критерієм; - специфічну активність за кількома критеріями.
Фармакокінетику
з) Для відомих лікарських засобів з новим шляхом введенняТоксикологію: - гостру токсичність на одному виді тварин; - підгостру токсичність; - місцевоподразнюючу чи ульцерогенну дію.
Фармакологію: - специфічну активність.
Фармакокінетику Вимоги до оформлення програми (протоколу), звіту та поточної
документації залишаються тими ж, що і для апробації нових
лікарських засобів.
2.2. Перелік документів, що подаються для проведення
клінічних випробувань зарубіжних лікарських засобів програма (протокол) клінічних випробувань; матеріали, що подаються для проведення клінічних випробувань:
а) Для нових лікарських засобів: - первинний лист-заява від фірми-виробника до
Фармакологічного комітету МОЗ України; - лист-відповідь Фармакологічного комітету МОЗ України фірмі
про результати первинної експертизи поданих матеріалів (копія); - заявка на реєстрацію лікарського засобу; - документ, який свідчить про реєстрацію лікарського засобу в
країні-виробника (оригінал чи нотаріально завірена копія); - перелік країн, в яких зареєстровано лікарський засіб; - зведена (узагальнена) довідка про лікарський засіб; - звіт про вивчення специфічної (основної) дії та інших видів
фармакологічної активності; - звіт про вивчення токсичності (гостра, підгостра,
хронічна); - звіт про вивчення специфічних видів токсичності
(канцерогенність, мутагенність, тератогенність, ембріотоксичність,
алергізуюча, місцево подразнююча дія та інше); - фармакокінетичні дослідження (в експерименті та клініці); - звіт про клінічні випробування, наукові публікації; - узагальнені дані про побічні ефекти лікарського засобу
(оригінал та переклад); - інструкція з медичного використання (оригінал та переклад); - копії публікацій по лікарському засобу, що виробляється
фірмою; - нормативна документація, яка використовується при контролі
якості; - сертифікат контролю якості лікарського засобу, виданий
фірмою-виробником зі строком проведення контролю, що не перевищує
2-х років (оригінал чи нотаріально завірена копія); - зразки лікарського засобу в кожній лікарській формі та
запропонованій упаковці (не менше 5 упаковок).
б) Для ліцензійних лікарських засобів: - первинний лист-заява від фірми-виробника до
Фармакологічного комітету МОЗ України; - лист-відповідь Фармакологічного комітету МОЗ України фірмі
про результати первинної експертизи поданих матеріалів (копія); - заявка на реєстрацію лікарського засобу; - документ, який свідчить про реєстрацію лікарського засобу в
країні-виробника та в інших країнах (оригінал чи нотаріально
завірена копія);копія сертифіката про реєстрацію лікарського засобу
фірмою-гарантом в Україні; - лист про виробництво лікарського засобу згідно з ліцензією
від фірми-гаранта; - інструкція з медичного використання; - нормативна документація, яка використовується при контролі
якості лікарського засобу; - сертифікат якості лікарського засобу, виданий
фірмою-виробником зі строком проведення аналізу, що не перевищує
2-х років (оригінал чи нотаріально завірена копія); - сертифікат, який посвідчує виробництво лікарського засобу в
умовах GMP - доброї виробничої практики (оригінал чи нотаріально
завірена копія); - зразки лікарського засобу в лікарській формі та упаковці,
яка пропонується (5 упаковок); - якщо фірма не надає всіх вищенаведених документів, то вона
повинна подати матеріали в обсязі, передбаченому для реєстрації
нових лікарських засобів.
в) Для відтворених лікарських засобів (генериків): - первинний лист-заява від фірми-виробника до
Фармакологічного комітету МОЗ України; - лист-відповідь фармакологічного комітету МОЗ України фірмі
про результати первинної експертизи наданих пропозицій (копія); - заявка на реєстрацію лікарського засобу; - документ, який свідчить про реєстрацію лікарського засобу в
країні-виробника та в інших країнах (оригінал чи нотаріально
завірена копія); - дані з фармакокінетики (обов'язково біоеквівалентність та
період напіввиведення) в порівнянні з відомими
препаратами-стандартами; - інструкція з медичного використання; - нормативна документація, яка використовується при контролі
якості лікарського засобу; - сертифікат якості лікарського засобу, виданий
фірмою-виробником зі строком проведення аналізу, що не перевищує
2-х років; - документ, який свідчить про виробництво лікарського засобу
в умовах GMP ("Добра виробнича практика"), оригінал чи нотаріально
завірена копія, зразки лікарського засобу в лікарській формі та
упаковці, яка пропонується (5 упаковок); - якщо фірма не надає всіх вищенаведених документів, то вона
повинна подати матеріали в обсязі, передбаченому для реєстрації
нових лікарських засобів).
г) Для лікарських засобів, які пропонуються для вільного
продажу в аптечній мережі: - первинний лист-заява від фірми до Фармакологічного
комітету; - копія листа, який підтверджує, що ліки дозволені до
вільного продажу в країні фірми-виробника; - копія офіціальної монографії (статті) відповідної
фармакопеї, яку фірма зобов'язана направити; - документ, який посвідчує виробництво лікарського засобу в
умовах GMP (оригінал або нотаріально завірена копія); - інформація про будь-які зміни у вищезгаданих повідомленнях,
які фірма зобов'язана направляти протягом 30 днів після внесення
змін в будь-які дані, включаючи затверджені зміни в
упаковувальному вкладиші; - зразки лікарського засобу в пропонованій лікарській формі
та упаковці (5 упаковок); - якщо фірма не надає всіх вищенаведених документів, то вона
повинна подати матеріали в обсязі, передбаченому для реєстрації
нових лікарських засобів).
д) Для ліків, які були перереєстровані в Україні: - первинний лист-заява на перереєстрацію лікарського засобу
від фірми-виробника на ім'я голови Фармакологічного комітету МОЗ
України; - лист-відповідь Фармакологічного комітету МОЗ України фірмі
про результати первинної експертизи поданих матеріалів (копія); - заявка на перереєстрацію лікарського засобу; - документ про зміни у складі лікарського засобу чи в
технології його виробництва з часу його реєстрації
(перереєстрації); - документ, який свідчить, чи спостерігалися токсичні явища
при використанні препарату фірми протягом 5 років; - інструкція з медичного використання (українська чи
російська мова); - сертифікат якості, виданий фірмою-виробником зі строком
проведення аналізу, що не перевищує 2-х років (оригінал чи
нотаріально завірена копія); - зразки лікарського засобу в запропонованій лікарській формі
та упаковці (5 упаковок).
2.3. Перелік матеріалів, що подаються для проведення
багатоцентрових клінічних випробувань Проведення в Україні багатоцентрових клінічних випробувань
зарубіжних лікарських засобів, що не зареєстровані у
країні-виробника, можливе лише на II, III і IV фазах. Необхідні документи: 1) дозвіл на клінічні випробування відповідної державної
установи країни-виробника; 2) програма (протокол) багатоцентрових клінічних випробувань; 3) письмове підтвердження, що у країні-виробника та інших
країнах випробування проводяться за тією ж програмою; 4) матеріали, які подаються для реєстрації (згідно з п.2.2.
даного Порядку). Дозвіл на проведення багатоцентрових клінічних випробувань
лікарських засобів, їх вид та фаза затверджуються на засіданні
Президії Фармакологічного комітету. 2.4. Проведення всіх вищезазначених видів клінічних
випробувань можливе лише при наявності письмової угоди між
заявником-виробником та клінічною базою Фармакологічного комітету.
15 відсотків від суми, зазначеної в угоді за проведення клінічних
випробувань та інспектування цих робіт, перераховується
Фармакологічному комітету.
3. Послідовність етапів проходження експертизиматеріалів клінічних випробувань
3.1. Експертиза матеріалів до початку клінічного випробування 3.1.1. Матеріали, зазначені в п.2. даного Порядку, подаються
у відповідну експертну комісію Фармакологічного комітету, і за її
рекомендацією Президія Фармакологічного комітету приймає рішення
щодо клінічної апробації препарату. 3.1.2. Після прийняття Фармакологічним комітетом рішення про
проведення клінічних випробувань у відділ координації клінічної
апробації Фармакологічного комітету МОЗ України подаються: - витяг з протоколу засідання Президії Фармакологічного
комітету щодо можливості проведення клінічних випробувань; - програма (протокол) клінічних випробувань, затверджена
головними дослідниками клінічних баз та замовником-виробником; - рецензія на програму (протокол) відповідної експертної
комісії; - інструкція з клінічного вивчення препарату (у разі
проведення обмежених випробувань надається інструкція з клінічного
використання препарату); - висновок комісії з питань етики; - висновок контролю якості лікарського засобу. 3.1.3. Відділ координації клінічної апробації проводить
експертизу поданих документів, після чого на засіданні Президії
або бюро Президії Фармакологічного комітету затверджується початок
клінічних випробувань. Вносити будь-які зміни у програму
(протокол) після затвердження не дозволяється.
3.2. Експертиза матеріалів у процесі клінічного випробування. 3.2.1. Згідно з вимогами Фармакологічного комітету та
принципів GCP (добра клінічна практика) основними заходами по
забезпеченню якості досліджень у ході випробувань є періодичні
перевірки стану апробації та документації протягом всього періоду
досліджень. 3.2.2. Державний контроль протягом клінічних випробувань
(інспекція) здійснюється відділом координації клінічної апробації
Фармакологічного комітету. 3.2.3. Експертиза документів в процесі клінічного
випробування включає перевірку матеріалів клінічного дослідження
щодо дотримання вимог протоколу, аналіз індивідуальних карт
пацієнтів та їх історій хвороб, контроль видачі та зберігання
препаратів протягом випробувань та інше. 3.2.4. Контроль за додержанням прав людини в процесі
випробувань здійснюється комісіями з питань етики при
лікувально-профілактичних закладах. 3.2.5. На підставі отриманих матеріалів клінічних досліджень
головним дослідником складається заключний звіт відповідно до
вимог програми (протоколу) клінічних випробувань. До звіту
додається висновок комісії з питань етики.
3.3. Експертиза результатів (звіту) клінічного випробування. 3.3.1. Заключний звіт за результатами клінічних випробувань
подається на рецензію у відповідну експертну комісію та у відділ
координації клінічної апробації. 3.3.2. На підставі результатів клінічних досліджень на
засіданні Президії Фармакологічного комітету приймається рішення
щодо наступної фази клінічних випробувань або доцільності
рекомендації для медичного використання в Україні з подальшою
реєстрацією препарату та внесенням його до Державного реєстру
лікарських засобів України.
